En julio de 2023, la FDA concedió el permiso de comercialización a un anticuerpo dirigido al β-amiloide, lecanemab (Leqembi), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este tratamiento se administra mediante infusión intravenosa, debe iniciarse en pacientes con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad (que es la población que participó en los ensayos clínicos pivotales). Molchan y Fugh-Berman [1] revisan los productos que se han aprobado para tratar el Alzheimer y hacen recomendaciones clínicas. A continuación, resumimos los puntos más importantes de su artículo.

Lecanemab es el segundo anticuerpo monoclonal dirigido a la proteína β-amiloide que aprueba la FDA, el primero fue aducanumab (Aduhelm) en 2021. La FDA decidió otorgar el permiso de comercialización regular a lecanemab, en base a los datos de eficacia clínica que se obtuvieron en un ensayo clínico con 1.795 participantes. En ese ensayo clínico, el criterio primario de valoración fue el cambio en la escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), que tiene un rango de 0-18, y la reducción en el puntaje tras 18 meses de tratamiento fue de 1,21 puntos en el grupo lecanemab y de 1,66 puntos en el grupo placebo, una diferencia absoluta de 0,45 puntos (IC del 95 %, −0,67 a −0,23),

Los estudios de los inhibidores de la colinesterasa, la primera clase de fármacos aprobados para tratar la enfermedad de Alzheimer, mostraron efectos de magnitud similar. En 1996, la FDA aprobó el inhibidor de la colinesterasa de uso frecuente, el donepezilo (Aricept). En la revisión Cochrane más reciente (de 2018), los dos ensayos aleatorios controlados con placebo más largos con donepezilo (10 mg al día durante 24 semanas) que utilizaron los cambios en el CDR-SB como criterio de valoración informaron diferencias medias de 0,67 y 0,5 puntos, a favor donepezilo. Ambos estudios incluyeron pacientes con demencia leve y moderada; uno de ellos también incluyó a pacientes con demencia más grave, que se considera más difícil de tratar.

En la escala CDR-SB, generalmente se considera que una diferencia mínima clínicamente significativa está entre 1,0 y 2,5 puntos al año. En un estudio financiado con fondos federales en el que los participantes fueron evaluados anualmente, el cambio medio en la puntuación CDR-SB considerado clínicamente significativo para aquellos con enfermedad de Alzheimer temprana fue de 1,63 puntos por año. Esta diferencia es mayor que el cambio encontrado hasta la fecha en cualquiera de los estudios de lecanemab o donepezilo. Es decir, ni el lecanemab ni el donepezilo han demostrado aportar beneficios clínicamente significativos.

En la investigación de la enfermedad de Alzheimer, la hipótesis colinérgica y la hipótesis amiloide han seguido trayectorias similares, y cada una de ellas ha dominado el campo durante años. Sin embargo, ninguna de estas teorías se ha comprobado. Como muchas enfermedades ligadas al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer parece ser una enfermedad multifactorial: una mezcla de patologías neurodegenerativas, genéticas, metabólicas y vasculares, además de otros factores ambientales.

Aducanumab y lecanemab se asocian con edema cerebral y, en ocasiones, hemorragias cerebrales mortales (3 pacientes que tomaron lecanemab en la extensión abierta del ensayo murieron a causa de hemorragias cerebrales). El cerebro se atrofia incluso con el envejecimiento normal, y con la demencia, aún más. Una revisión y un metaanálisis realizada en 2023 que incluyó 31 ensayos clínicos aleatorios de medicamentos dirigidos al β-amiloide informaron que los medicamentos parecían acelerar el agrandamiento ventricular y la atrofia cerebral, por lo que se estimó que los pacientes con demencia leve que recibieran tratamiento experimentarían un deterioro de la masa cerebral hasta ocho meses antes de lo que lo hubieran hecho si no hubieran recibido tratamiento. Aquellos que tomaron la dosis de lecanemab aprobada por la FDA durante 18 meses experimentaron un promedio de pérdida de volumen cerebral 28% mayor que aquellos que recibieron placebo.

Cuando se administra a la dosis recomendada de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas, el costo anual de lecanemab es de aproximadamente US$26.500 al año en EEUU, sin incluir los costos de administración y el seguimiento de posibles efectos adversos (como imágenes de resonancia magnética cerebral periódicas y tratamiento de los efectos adversos).

Centrarse en fármacos con eficacia marginal para tratar la enfermedad de Alzheimer, en el mejor de los casos, distrae la atención del uso de fármacos con claros beneficios para la diabetes, la hipertensión y la depresión. El tratamiento de estas enfermedades se asocia con un riesgo sustancialmente menor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y otras demencias (así como muchas otras enfermedades).

Según un informe de 2020 sobre factores de riesgo prevenibles para la demencia, las intervenciones dirigidas a 12 factores de riesgo modificables podrían prevenir o retrasar alrededor del 40% de los casos, especialmente en los grupos de ingresos bajos y medios, en los que la afección es más prevalente. La pérdida de audición es el factor de riesgo prevenible más prevalente.