Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Un articulo publicado en el Journal of Clinical Oncology aboga por garantizar que los participantes en el grupo control de los Ensayos Clinicos Aleatorios (ECA) con productos oncológicos reciban el tratamiento adecuado cuando avance su enfermedad [1].

El artículo empieza recordando que la ética de los ECA se basa en que, en el momento de la inscripción, hay incertidumbre sobre qué estrategia de tratamiento es la mejor. Los participantes asumen ciertos riesgos, incluyendo la exposición a la toxicidad desconocida de los productos experimentales, y los inconvenientes de tener que acudir a más consultas y hacerse más pruebas diagnósticas, que en el caso de la oncología pueden ser invasivas (biopsias de médula ósea). En los ECA con fármacos oncológicos, los pacientes suelen seguir el tratamiento especificado en el protocolo hasta la progresión de la enfermedad, el cese del tratamiento por toxicidad, la retirada del paciente, la recomendación del comité de supervisión de los datos de seguridad de interrumpir tempranamente el estudio o la finalización de un periodo de seguimiento preespecificado.

Una cuestión clave, pero que a menudo se pasa por alto, es qué tratamiento recibirán los pacientes después de la progresión de la enfermedad con el tratamiento que hayan recibido durante el ensayo. Garantizar que los pacientes tengan acceso al tratamiento estándar después de la progresión es fundamental, tanto para la atención clínica como para respaldar la justificación ética de incluir pacientes en el ECA. Aunque los organismos reguladores no suelen exigir que los patrocinadores incluyan el tratamiento cruzado en los ensayos aleatorizados, un tratamiento postprogresión óptimo también es esencial para la integridad científica y el valor clínico de los resultados del ensayo.

En primer lugar, los pacientes que optan por asumir los riesgos y las cargas de participar en un ensayo clínico para ayudar a generar conocimientos que respalden el avance de la ciencia médica deben recibir un tratamiento postprogresión estándar adecuado por razones de reciprocidad (Nota de SyF: el articulo original incluye una tabla que documenta como los ensayos clínicos SHINE, ZUMA7, CLL14, ALCYONE, MAIA, AGILE, LATITUDE, VISION, CHECKMATE 9ER, JAVELIN 100 administraron tratamientos substandard a los grupos control después de la progresión de la enfermedad).

En oncología, muchos ensayos aleatorizados de fase III se diseñan para comprobar si determinados tratamientos, que a menudo ya han demostrado su eficacia en líneas avanzadas de tratamiento, ofrecen a los pacientes un mayor beneficio cuando se utilizan en líneas más tempranas de tratamiento. En los ECA con tratamientos que se sabe que son eficaces, los pacientes asignados aleatoriamente al brazo control que progresan podrían optar por el fármaco en investigación que se utiliza en el ensayo, como atención estándar tras la progresión. Esto también se denomina crossover, y en estas circunstancias puede no ser ético privar al paciente del acceso a ese tratamiento.

Esto podría ser difícil de hacer si el fármaco en investigación no está comercializado o no esta disponible en el país del paciente. Sin embargo, la empresa que realiza el ensayo podría suministrar el fármaco a los pacientes por una pequeña fracción del precio habitual. Privar a los pacientes del brazo de control del acceso a la terapia estándar después del ECA también tiene importantes implicaciones científicas.

En oncología, la pregunta clave es si el tratamiento nuevo mejora la calidad de vida o prolonga la supervivencia global (SG) en comparación con el tratamiento estándar. Si los pacientes del brazo control no reciben el tratamiento estándar tras la progresión de la enfermedad, se ven injustamente perjudicados y resulta difícil evaluar si la intervención ha mejorado realmente la calidad de vida o la supervivencia. Entre los ejemplos de ensayos que deberían haber ofrecido el cruce los autores incluyen al ensayo JAVELIN-100 que utilizó avelumab de mantenimiento para el cáncer urotelial, el ensayo SHINE que estudió el uso de ibrutinib más bendamustina-rituximab en el linfoma de células del manto y los ensayos de daratumumab en el mieloma múltiple.

Cuando un ECA pretende fundamentar una decisión estratégica, como incluir un tratamiento en una línea de tratamiento más temprana, no es necesario que el ensayo demuestre que utilizar el fármaco antes es mejor que no utilizarlo (esto ya se sabe). En cambio, el ensayo debe demostrar que el uso del fármaco antes es superior a su uso en etapas más avanzadas. Demostrar la seguridad mediante la no inferioridad o la superioridad en la supervivencia global requiere el seguimiento de los pacientes incluso después de la progresión.

No se debe obligar a los pacientes, pero deben tener la opción de optar por recibir la terapia en investigación.

La evaluación precisa y justa de la supervivencia global es especialmente importante cuando se utilizan criterios de valoración indirectos o subrogados, como la supervivencia libre de progresión (SLP). La SLP se correlaciona mal con la calidad de vida de los pacientes y no capta la toxicidad no mortal del tratamiento, por lo que se debe evaluar la SG para garantizar que las mejoras observadas en la SLP no se produzcen a costa de una reducción de la supervivencia.

Privar al grupo control del acceso a un tratamiento eficaz tras la progresión puede aumentar la probabilidad de que el grupo que recibió la intervención demuestre un beneficio para la SG (o disminuir la probabilidad de un perjuicio para la SG, en el contexto de una mayor toxicidad).

A menudo existe confusión sobre si un cruce adecuado constituye un factor de confusión, es decir, si la recepción del tratamiento experimental por parte de los pacientes del grupo control tras la progresión afecta de forma inadecuada a los resultados del ensayo, en particular la SG. Pero cuando se sabe que un fármaco es eficaz, no se trata de un factor de confusión, sino más bien del brazo de comparación deseado del estudio, tanto por el bien de los participantes en el ensayo como para garantizar que el ensayo produzca los resultados más útiles para informar la práctica clínica.

Por último, en los ensayos clínicos, el acceso a la terapia estándar posterior a la progresión puede ayudar a distribuir de forma más justa los beneficios y las cargas de la investigación clínica. Los pacientes de países de bajos ingresos ya soportan la carga de los ensayos clínicos de fármacos que acabarán siendo prohibitivamente caros en sus países. Algunos médicos y hospitales de esos países quieren hacer ensayos clínicos para poder ofrecer un tratamiento a sus pacientes.

Exigir a los patrocinadores e investigadores que describan y justifiquen con más detalle la atención posterior a la progresión no sólo animaría a las empresas a facilitar el acceso a sus fármacos, sino que también informaría a los clínicos sobre si la toxicidad del tratamiento restringe las opciones terapéuticas posteriores. Actualmente se habla poco sobre las terapias posteriores a la progresión y a menudo esa información queda relegada al material suplementario.