Reacciones Adversas

El análisis del Registro Latinoamericano de Hepatotoxicidad (LATINDILI) muestra que, a lo largo de una década, aumentó la incidencia y mortalidad por casos de daño hepático inducido por fármacos (nimesulida y nitrofurantoína), suplementos herbales y dietéticos (HDS) [1].

LATINDILI (Network Drug-induced liver injury in Latin America) es un registro prospectivo que identifica casos idiosincrásicos de daño hepático inducido por fármacos y recopila datos demográficos detallados, parámetros clínicos y de laboratorio, información imagenológica e histológica. Tiene la misma estructura que el registro español en cuanto a criterios de inclusión, recogida de datos y evaluación de causalidad.

El nuevo estudio incluye todos los casos de daño hepático inducidos por fármacos registrados en LATINDILI desde su inicio en 2012 hasta julio de 2022, excluyendo aquellos relacionados con la dosis, así como reexposiciones y segundos episodios. Son 468 casos (62% mujeres, edad media de 49 años), de los cuales 42% fueron hospitalizados, 4,1% tuvieron un desenlace fatal y 12% de los pacientes desarrollaron daño hepático crónico inducido por fármacos. Un total de 121 fármacos diferentes fueron responsables de esto y se evidenció el predominio de lesión hepatocelular (62%).

El Dr. Fernando Bessone, profesor titular de la Facultad de Ciencias Médicas y jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Provincial del Centenario, de la Universidad Nacional de Rosario, en Argentina, es el líder del proyecto. Consultado por Medscape en español, comentó que el fármaco con más menciones es el mismo que apareció con mayor frecuencia en los registros internacionales, salvo India y Japón, que tienen situaciones diferentes.

El Dr. Bessone destacó también que la nitrofurantoína y la minociclina estuvieron a la cabeza de los fármacos que producían hepatitis autoinmune, pero acotó que una de las diferencias más interesantes fue con los suplementos herbales.

“La lesión hepática por fármacos es una enfermedad que hasta hace poco tiempo había sido muy mal estudiada, porque los casos graves no son muy frecuentes, afortunadamente”, detalló el Dr. José Luis Calleja, jefe de Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Universitario Puerta de Hierro y Catedrático de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid, en España, que no participó del trabajo. Señaló también que, hace años, se vio que la mejor información es la de la práctica real, a través del registro de este tipo de pacientes.

El Dr. Calleja agregó que las causas por las cuales se produce esta lesión hepática en distintas zonas geográficas del mundo no son exactamente iguales, y que este tipo de registros deberían ser una oportunidad para que las autoridades regulatorias revisaran la indicación de algunos fármacos y la autorización comercial de otros. “Pero tienen menos peso para las autoridades del que querríamos que tuvieran”, lamentó.

Los más frecuentes, los más graves, los que están en aumento
El responsable más frecuente (12%) del daño hepático inducido por fármacos fue la combinación antibiótica de amoxicilina-ácido clavulánico. “Si bien su manifestación es muy ruidosa, no suele ocasionar reacciones graves”, relativizó el Dr. Bessone. “Produce formas colestáticas de mucha picazón, ictericia, pero baja tasa de internación”. El especialista argentino añadió también que es una combinación antibiótica de amplio espectro muy utilizada y que cuando se dividen los casos por la cantidad de prescripciones, el valor de daño hepático inducido por fármacos no es tan alto.

La nitrofurantoína también está entre los que con mayor frecuencia causa daño hepático. Aunque ninguna de las personas que desarrolló daño hepático inducido por fármacos antimicrobianos progresó a un desenlace fatal, recomendó verlo muy de cerca. “Especialistas en urología y nefrología prescriben este antibiótico, pero en forma silente, con transaminasemia asintomática, sin ictericia, traidoramente, puede llevar al paciente a la cirrosis hepática”.

Un artículo previo del equipo describió 23 casos de daño hepático inducido por fármacos por nitrofurantoína, tres de España y veinte de Latinoamérica [2]. El Dr. Bessone atribuyó esa diferencia numérica de casos a que en España está aprobada para utilizarse por no más de 15 días, en infecciones gramnegativo resistentes; en cambio, en Latinoamérica, se la usa por meses como profilaxis de reinfecciones en pacientes, sobre todo mujeres con infecciones urinarias recurrentes.

A la nimesulida, fármaco con 3% de los casos en Latinoamérica, el Dr. Bessone le puso el adjetivo de “temerario”. Este fármaco nunca se usó en EE UU, se retiró del mercado en España en 2002 y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) restringió su uso en 2012. El experto argentino se quejó de esta mera restricción europea a tratamiento cortos: “Nosotros encontramos una forma fulminante y varias formas severas dentro de los primeros 15 días. No entiendo cómo más de 50 países todavía la comercializan”, declaró.

Coincidió el Dr. Calleja: “La nimesulida es un antiinflamatorio que hace mucho tiempo y en otras partes del mundo se ha prohibido. Se ha retirado precisamente por ser muy frecuentemente causa de lesiones hepáticas y haber otras alternativas farmacológicas para el mismo tratamiento de la fiebre y de los síntomas generales”.

En la mayoría de los países de Latinoamérica, excepto Argentina, la nimesulida se sigue usando a pesar de que investigaciones previas del mismo grupo ya habían alertado que este antiinflamatorio tiene una alta tasa de formas severas, graves, fulminantes, que terminan en trasplante de hígado con alta mortalidad [3].

El Dr. Bessone comentó que el registro les permitió ver que, a lo largo de los años, la combinación antibiótica de amoxicilina-ácido clavulánico se mantiene en el primer lugar, pero las otras fuentes de daño hepático inducido por fármacos se modificaron. Diez años atrás, los antiinflamatorios como diclofenaco y nimesulida ocupaban el segundo lugar, y después los fármacos antibacilares, antituberculosos y nitrofurantoína. Antes los suplementos herbales no aparecían dentro de los primeros diez causantes de daño hepático “hoy, los suplementos herbales están en segundo lugar”.

Para el Dr. Callejas este es otro aspecto interesante del registro latinoamericano, que también se comparte con lo que pasa en España. La alerta de la utilización de suplementos herbales y alimentarios como causa creciente de lesión hepática.

Suplementos herbales para bajar de peso
En el registro latinoamericano, los suplementos herbales y dietéticos están entre los diez más frecuentes (9,0%) y presentan la tasa más alta (14%) de insuficiencia hepática aguda grave (IHAG).

En esta cohorte, los productos a base de hierbas asociados a daño hepático se ingirieron principalmente para adelgazar y sin prescripción médica. La percepción social engañosa de que los suplementos herbales y dietéticos no tienen efectos nocivos, junto con el aumento de casos de daño hepático inducido por estos productos a lo largo de los últimos años, es interpretado por el equipo de autores como evidencia de que la incidencia de lesión hepática asociada a suplementos herbales podría incluso estar subreportada en Latinoamérica.

El mismo equipo publicó en 2022 un artículo centrado en el análisis de la hepatotoxicidad por suplementos herbales y dietéticos en la región, en el que mostraron que es más grave y que tiene mayor probabilidad de muerte/trasplante hepático que el daño inducido por los fármacos convencionales. Afecta principalmente a mujeres jóvenes, se manifiesta principalmente con lesión hepatocelular y se asocia con una mayor frecuencia a reexposición accidental [4].

“Nos quedamos impactados por las formas graves, que estuvieron asociadas fundamentalmente a tres suplementos herbales”, dijo el Dr. Bessone.

El producto herbario más frecuente (21%) fue Camellia sinensis o té verde. “El té verde da mucho miedo”, expresó el experto argentino. Aclaró que no se refiere a aquellas infusiones provenientes de fábricas que tienen un control de calidad, sino a comprimidos de origen dudoso. “Como la cúrcuma”, comparó el Dr. Bessone, no aquel que se usa en la cocina, sino el que se vende en comprimidos: “Hay gente que toma tres comprimidos por día y hay descripciones de hepatitis fulminante”.

Frente a la gravedad de los casos, el Dr. Bessone declaró no estar de acuerdo con que se le recomiende a una persona té verde o cúrcuma para que baje de peso.

El segundo suplemento de la lista fue Garcinia cambogia (14%), todos los casos fueron reportados en Argentina.

El tercer lugar lo ocuparon los productos Herbalife (9,5%), aunque el investigador dejó en claro que el último caso de daño hepático inducido por fármacos con este producto se reportó en el año 2012: “En su momento fue causa de hepatitis, incluso hepatitis autoinmunes que mejoraron con corticoides, pero ya hace más de diez años no se reportan más casos de Herbalife, así que la empresa seguramente encontró la causa”, observó el Dr. Bessone.

Explicó que la toxicidad de estas hierbas no proviene de las propias plantas, sino de ingredientes contaminantes. En la mayoría de los países, los productos a base de hierbas no se someten a la supervisión y los requisitos que se exigen a los fármacos de prescripción para demostrar su calidad, eficacia y seguridad. En estos casos, el diagnóstico de daño hepático inducido por suplementos herbales es particularmente desafiante, por la falsa percepción de seguridad por parte de los consumidores y médicos, la ingesta de productos con múltiples ingredientes, la adulteración o el etiquetado incorrecto de los productos.

“Yo creo que eso debería hacer también reflexionar a las autoridades reguladoras para que tengan un control más relevante y ofrezcan información a los pacientes, más en la línea con lo que está produciendo todo esto”, enfatizó el Dr. Calleja. Se refirió también a los suplementos “de gimnasio” que están viéndose como causa creciente de lesión hepática, incluso mortal, en los registros de EE UU y Europa.

Suplementos para el rendimiento en el gimnasio
Responsables de uno de cada 20 casos de daño hepático inducido por fármacos en el registro latinoamericano, los esteroides anabólicos androgénicos (AAS) solo están en la lista poco atrás de la combinación de fármacos antituberculosos (5,8%). Aunque la mayoría (87%) de pacientes eran hombres, en esta cohorte de LATINDILI se informó daño hepático inducido por esteroides anabólicos androgénicos en varias pacientes femeninas. De hecho, una paciente de 54 años que utilizó halodrol para la hipertrofia muscular, sin afecciones hepáticas subyacentes, falleció por insuficiencia hepática aguda.

Entre los esteroides anabólicos androgénicos destaca estanozolol, que representa el 74% de los casos de esteroides anabólicos androgénicos-daño hepático inducido por fármacos. Es un fármaco que no está aprobado, pero, como menciona el Dr. Bessone, “se consigue en internet y lo traen a su casa”. Alertó que lo consumen mucho en los gimnasios, lo mezclan con suplementos vitamínicos y, aunque figura como suplemento dietético, es un componente hormonal.

“Estanozolol es temerario, no solamente porque hace que un chico joven de 18 años pueda agarrarse una tremenda hepatopatía con daño renal, sino que también puede causar depresión, hipotrofia testicular, cambios en los huesos, desarrollo de tumores hepáticos, un montón de efectos adversos que son realmente muy temibles”, informó el Dr. Bessone.

Diez años atrás, el mismo equipo publicó el análisis de 25 casos y fueron los primeros en describir una forma grave con insuficiencia renal asociada [5].

Deber de las y los médicos, y de la sociedad
En opinión del Dr. Callejas, es probable que a la hora de prescribir las y los médicos estén conscientes de los efectos secundarios más frecuentes de los fármacos, y la toxicidad hepática raramente es frecuente, incluso en estas medicaciones de la lista.

Las estatinas, por ejemplo, son una causa de toxicidad hepática. “El médico tiene que estar informado de que esto es una posibilidad, no para dejar de prescribir estatinas, que tienen otros efectos beneficiosos, sino para reconocer cuando eso ocurre y saber lo que tiene que hacer”.

También el Dr. Bessone opinó que los médicos no tienen que ser toxicólogos, pero sí deben conocer los compuestos que causan más toxicidad y estar atentos. Subrayó que hay fármacos que se pueden seguir mediante estudios de laboratorio, como las estatinas, pero los que tienen un mecanismo inmunoalérgico, como amoxicilina-ácido clavulánico, son muy difíciles de seguir. O los anticonvulsivantes que, a la tercera semana, pueden súbitamente iniciar daño fulminante sin aviso.

Al solicitársele que diera un ejemplo de lo que se puede prevenir, indicó: “Cuando tienen un paciente en tratamiento con nitrofurantoína, yo le diría que haga un estudio cada dos meses de transaminasas”.

El patrón de fármacos responsables de daño hepático en Latinoamérica, diferente al de otros países, pone de manifiesto la importancia de los registros prospectivos como herramientas de salud pública. También destaca la deficiencia regulatoria y de control en la región, ya que los causantes de daño hepático inducido por fármacos comunes en Latinoamérica ya no se utilizan o se retiraron de otros mercados y debería haber un control más cercano y estricto de los esteroides anabólicos en los gimnasios [1].

El equipo de autores afirmó que también tendría que haber más comunicación al público. El Dr. Bessone lamentó que, si bien en los congresos hay mucha difusión entre médicos y cada tanto salen notas periodísticas, al poco tiempo la gente lo olvida. Por ello, el especialista destaca que el trabajo de comunicación debe ser permanente.

Los doctores Bessone y Callejas han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.