Reações Adversas

• Vários estudos confirmaram que a overdose de pregabalina, mesmo que acidental, carrega risco de coma e de depressão respiratória. O risco de overdose é maior em pacientes com insuficiência renal. A gravidade dessas overdoses aumenta quando a pregabalina é combinada com um depressor do sistema nervoso central, como um opióide, ou um medicamento com risco de prolongamento do intervalo QT eletrocardiográfico.
• A gabapentina também carrega um risco de overdose na presença de insuficiência renal, com um risco significativo de depressão respiratória quando usado em combinação com um opióide.

A pregabalina é uma droga psicotrópica, semelhante à gabapentina, autorizada para o tratamento de convulsões focais, dor neuropática e transtorno de ansiedade generalizada (consulte o quadro: “Pregabalina: evite seu uso para convulsões focais e transtorno de ansiedade generalizada, assim como para dor neuropática” p. 73). [1,2]. O Centro de Controle de Envenenamento de Marselha publicou um relatório compacto das 84 ligações que recebeu sobre a pregabalina, entre o início de 2020 e o final de 2021 [3]. Os dois principais motivos das chamadas foram overdose ocorrida em um contexto de tentativa de suicídio ou erro de medicação (não foram fornecidos mais detalhes). Foram relatados sintomas em metade dos pacientes, que eram graves em alguns casos, incluindo até mesmo coma. As tentativas de suicídio e os possíveis erros de medicação resultaram em envenenamentos de gravidade semelhante.

Uma análise do Centro Holandês de Informações sobre Venenos de cerca de vinte observações detalhadas coletadas entre abril de 2014 e outubro de 2016 demonstrou que os sintomas mais frequentes foram confusão, tontura, sonolência, apatia e náusea. Uma análise sistemática que o acompanha mostrou que tremores e taquicardia também são relatados ocasionalmente [4].

Esses dados são consistentes com o perfil de efeitos adversos da pregabalina, que inclui, em particular, pensamento e comportamento suicida, sonolência, confusão e perda de consciência [2]. A probabilidade de sua incidência aumenta quando combinada com outro medicamento que também tenha esses efeitos. A ação depressiva da pregabalina no sistema nervoso central é dependente da dose, com ampla variação interindividual de acordo com os dados disponíveis [4].

Quais são os principais fatores de risco para overdose de pregabalina e os fatores que determinam sua severidade?

Insuficiência renal: um fator de risco para a overdose.A pregabalina quase não é metabolizada e é eliminada praticamente sem alterações pelos rins [1]. Logo, a insuficiência renal é um fator que contribui para a overdose. O documento Resumo Europeu das Características do Medicamento (summary of product characteristics, SmPC) do Lyrica° recomenda iniciar o tratamento com uma dose diária menor quando a eliminação de creatinina for inferior a 60 ml/min [1].

Usando um banco de dados de planos de saúde, os autores canadenses observaram que, em pacientes idosos com doença crônica renal, mas não em diálise, parecia haver um risco maior de sofrer quedas ou encefalopatia ao longo do primeiro mês de tratamento com uma dose diária de mais de 75 mg de pregabalina (ou mais de 300 mg de gabapentina) [5].

Combinação com um opióide: um fator que contribui para a depressão respiratória e a morte. Os riscos de coma e depressão respiratória aumentam se a pregabalina estiver em combinação com outros medicamentos que deprimem o sistema nervoso central, como os opióides [2].

Na Finlândia, patologistas forenses identificaram arquivos de autópsia de pacientes nos quais a pregabalina havia sido detectada no sangue no período de 2016 a 2018 [6]. As concentrações sanguíneas foram medidas quando a análise urinária de rotina sugeriu a presença de pregabalina (ou de gabapentina), ou quando a questão do uso de pregabalina foi levantada. Foram identificados 594 casos. Em 210 casos, o envenenamento foi considerado como a causa da morte. Em 159 desses 210 casos (76%), um opióide tomado concomitantemente com a pregabalina também foi considerado [6]. Em 40 desses 210 casos (19%), a pregabalina foi considerada a principal causa de morte. Em 7 desses 40 casos, a pregabalina ou foi a única droga utilizada ou foi combinada com doses de drogas psicotrópicas que foram consideradas insignificantes [6]. Entre as 594 mortes com pregabalina encontrada no sangue, 15% foram suicídios e 43% foram envenenamentos acidentais.

Na Inglaterra, entre 2.322 mortes registradas no final de 2021, para as quais os documentos do inquérito mencionaram a presença de pregabalina no corpo, um opióide também esteve presente em 93% dos casos [7]. A pregabalina foi considerada um fator (primário ou não) na causa da morte em 55% dos casos. Adicione-se que 5% das mortes foram suicídios.

De acordo com uma revisão sistêmica baseada principalmente em 14 estudos de correlação e 3 estudos de caso-controle, o risco de depressão respiratória associado ao uso concomitante de um opióide e pregabalina (ou gabapentina) foi maior no período perioperatório, durante o tratamento da dor crônica e durante o tratamento de substituição para dependência de opióides [8].

Possíveis efeitos adicionais que levam ao prolongamento do intervalo QT eletrocardiográfico? Os dados post mortem não incluem resultados de eletrocardiograma, mas como a pregabalina apresenta um risco de prolongamento do intervalo QT, é provável que algumas mortes estejam ligadas a arritmias cardíacas, especialmente quando a pregabalina é combinada com outro medicamento que tem esse efeito. Por exemplo, nas mortes do estudo inglês mencionado acima em que a pregabalina foi prescrita juntamento com um opióide, a metadona foi prescrita em 20% dos casos e o tramadol em 9% [2,7]. Em um estudo francês, das 17 mortes associadas à pregabalina, ela foi combinada com metadona em 4 casos e tramadol em 5 casos. Somente em um caso a morte foi associada à pregabalina isoladamente[9].

Em um grande estudo de coorte sueco de pacientes que receberam terapia de substituição para dependência de opióides, a pregabalina foi associada a maior mortalidade por todas as causas e mais mortes relacionadas à overdose em pacientes que receberam metadona. Isso não foi observado em pacientes que receberam buprenorfina, que não se sabe se prolonga o intervalo QT [8,10,11].

Na Prática Além do risco de overdose com a pregabalina, incluindo overdoses não intencionais, esse medicamento tem um perfil de efeitos adversos pesado que afeta negativamente sua relação dano-benefício. Esses efeitos incluem transtornos neuropsiquiátricos (incluindo abuso e dependência de drogas), transtornos cardíacos, edema, além de malformações e anormalidades no desenvolvimento após uma exposição intrauterina [2,12,13].

Dado esse risco de overdose, ao prescrever ou dispensar pregabalina, deve ser dada atenção especial à dosagem, aos fatores de risco para insuficiência renal, aos efeitos aditivos com depressores do sistema nervoso central (opióides, neurolépticos, benzodiazepínicos, etc.) ou medicamentos que causam ideação suicida, bem como a fatores que predispõem os pacientes à prolongação do intervalo QT no eletrocardiograma (medicamentos, hipocalemia, bradicardia, etc.).

A gabapentina também necessita atenção especial, pois apresenta os mesmos problemas de overdose que a pregabalina na presença de comprometimento renal e um risco significativo de depressão respiratória quando em combinação com um opióide.