Europa y el Reino Unido

Recientemente, en un hecho sin precedentes, la empresa farmacéutica, Eli Lilly, ha llevado a los tribunales al organismo nacional de evaluación de tecnologías de salud (HTA o Health Technology Assessment) de los Países Bajos para anular su evaluación negativa.

Esto se debe a que Eli Lilly ha realizado importantes inversiones en el desarrollo de abemaciclib, y una decisión negativa de reembolso conlleva pérdidas económicas considerables.

El ensayo clínico mundial abierto de fase III, monarchE (Johnston et al., 2023 [1]; Rastogi et al., 2024 [2]), ha supuesto una inversión considerable para la empresa. Originalmente, en el ensayo se planeaba aleatorizar a 3.580 pacientes de alto riesgo que tuvieran cáncer de mama con HR+ y HER2 y ganglios positivos, entre 2 años de abemaciclib combinado, con terapia hormonal adyuvante estándar, frente a terapia hormonal adyuvante estándar. Posteriormente, mediante una modificación, el tamaño de la muestra se incrementó en 1.000 pacientes, pero finalmente hubo que sobrealeatorizar a 2.057 pacientes, con lo que el total ascendió a 5.637.

Los ensayos sobrepotenciados (una muestra superior a la necesaria) tienen la capacidad de identificar diferencias que son estadísticamente significativas, pero no clínicamente válidos [3]. En noviembre de 2023, esta indicación recibió una recomendación negativa de la Sociedad Holandesa de Oncología Médica (NVMO o Dutch Society for Medical Oncology), porque no alcanzaba su umbral establecido de “diferencia mínima importante” (basado en los criterios PASKWIL-2023, utilizados para la evaluación de medicamentos en los Países Bajos, actualizados en 2023) [4, 5].

Al mes siguiente, el organismo nacional de evaluación de tecnologías de salud de los Países Bajos —el Instituto Nacional de Atención Médica— también publicó su evaluación negativa y aconsejó al Gobierno neerlandés que no incluyera esta indicación en el paquete nacional de seguros [6, 7].

Cinco meses después, Lilly llevó al organismo de evaluación de tecnologías de salud ante los tribunales.
El caso
Según Eli Lilly, la indicación adyuvante de abemaciclib cumple el criterio de vanguardia exigido para el reembolso en los Países Bajos, y solicitó al tribunal que ordenara al organismo de evaluación de tecnologías de salud ignorar la evaluación farmacoterapéutica en curso y proceder con los siguientes pasos del procedimiento, que incluyen el análisis del impacto presupuestario y la evaluación farmacoeconómica. Aquí está la sentencia del juez (puede utilizar un traductor de navegador en línea) [8].

Otros desagravios incluían que el organismo de evaluación de tecnologías de salud se retractara del informe actual y volviera a evaluar la indicación basándose en el criterio de valoración indirecto de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en lugar de la supervivencia general (SG). Esta reevaluación debería utilizar, o bien la versión más antigua de los criterios de evaluación de la Sociedad Médica Holandesa de Oncología (PASKWIL-2018), que son menos estrictos que los actuales (PASKWIL-2023), o bien seguir las guías internacionales y la Escala de Magnitud del Beneficio Clínico de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale), que asignó a abemaciclib la puntuación más alta en el contexto adyuvante para esta indicación: una puntuación A [9].

Durante el caso, las partes acordaron que la esencia de este procedimiento de medidas cautelares era si la evaluación se había llevado a cabo correctamente. Lilly afirmó que el criterio de vanguardia debía considerarse desde una perspectiva internacional, argumentando que la indicación se reembolsa en muchos países europeos y norteamericanos y se recomienda en diversas guías internacionales, incluyendo en las de la ESMO. En cambio, el análisis de la evaluación de tecnologías de salud se centra únicamente en las recomendaciones locales de los oncólogos neerlandeses. También afirmaron que los criterios de evaluación más estrictos de PASKWIL-2023, que se aplican desde el año pasado, no tienen el apoyo de todos los oncólogos ni la aceptación del grupo de defensa de los pacientes con cáncer de mama.

Posteriormente, el Instituto de Atención Médica contraargumentó que, debido a su deber público, sus recomendaciones debían basarse en las normas aceptadas más recientemente por la sociedad médica pertinente (en este caso, PASKWIL-2023). Además, cada país tiene su propio sistema de reembolso y métodos de evaluación, que no están armonizados a nivel europeo ni internacional. El mero hecho de que un medicamento se reembolse en otro país no significa que cumpla los criterios de los Países Bajos y deba estar cubierto.

Sin embargo, el tribunal sostuvo que el organismo de evaluación de tecnologías de salud debería, basándose en su propio marco, tener en cuenta la perspectiva internacional. Dado que las organizaciones homólogas de casi todos los países europeos, EE UU y Canadá han emitido valoraciones positivas, resulta desconcertante la razón por la que el informe de evaluación de tecnologías de salud no lo menciona ni aclara por qué mantiene una opinión diferente.

Supervivencia general: ¿consolidada o no?
Una de las principales objeciones de Eli Lilly era que la evaluación de tecnologías de salud solo había considerado la SG como un resultado crucial, a pesar de que los datos no estaban consolidados. El informe de la evaluación de tecnologías de salud había concluido que los datos sobre la SG eran “suficientemente maduros” para sacar conclusiones. Su análisis fue respaldado por el informe de un estadístico externo y posteriormente confirmado por un comité independiente de expertos. El tribunal coincidió con Eli Lilly en que es desconcertante que el organismo neerlandés de evaluación de tecnologías de salud esté haciendo predicciones sobre la SG, especialmente cuando la comunidad científica internacional sugiere que los datos disponibles son actualmente inmaduros.

El tribunal ordena una nueva evaluación
El tribunal dictaminó que el informe farmacoterapéutico, y por tanto la evaluación negativa, era deficiente, y que el organismo de evaluación de tecnologías de salud había actuado ilegalmente contra Lilly. Las motivaciones del informe de evaluación de tecnologías de salud eran inadecuadas; dicho informe debió haber explicado por qué se llevaron a cabo análisis estadísticos adicionales, en lugar de basarse únicamente en datos publicados revisados por pares, y por qué se utilizaron los criterios PASKWIL-2023, a pesar de las claras desviaciones de las normas internacionales. Además, las aportaciones de las asociaciones de pacientes deberían haberse tratado en el informe de evaluación de tecnologías de salud.

Sin embargo, en este procedimiento de medidas cautelares, el tribunal no pudo evaluar si el abemaciclib cumplía el criterio de vanguardia. Por tanto, el organismo de evaluación de tecnologías de salud debía “rehacer sus deberes” y reconsiderar su evaluación. No había motivo para imponer una multa coercitiva u ordenar que se retirara el informe. También se rechazó la indemnización solicitada en concepto de costas extrajudiciales, pero se le ordenó al organismo de evaluación de tecnologías de salud que pagara las costas del procedimiento.

Cumplir o explicar
Esta resolución jurídica adopta el enfoque típico de “cumplir o explicar”, que exige al organismo de evaluación de tecnologías de salud que se adhiera a las “normas” o que dé una explicación si decide no cumplirlas. Este enfoque es crucial para mantener la transparencia y la confianza en el proceso de evaluación de tecnologías de salud, ya que ayuda a las partes interesadas a comprender los motivos que hay detrás de las decisiones.

Pero los organismos de evaluación de tecnologías de salud a menudo se apartan de las guías internacionales o de los demás organismos por varias razones. Entre los motivos más frecuentes de divergencia se encuentran la incertidumbre respecto a los datos clínicos, la preocupación por la relación coste-eficacia o factores específicos del contexto nacional.

También puede haber otras preocupaciones subyacentes que no son fáciles de abordar, como la falta de transparencia e imparcialidad en los informes, guías, publicaciones, opiniones de expertos e intereses nacionales.

Desafíos a los que se enfrentan los organismos de evaluación de tecnologías de salud en relación con el abemaciclib

1. Preocupaciones relacionadas con los datos
   Aunque el caso de Lilly da a entender que los Países Bajos están pasando por alto la evidencia científica para el abemaciclib adyuvante, varios expertos internacionales independientes también han expresado su preocupación con respecto a esta indicación (Akhade, et al., 2022; Meirson, et al., 2023, Haslam, et al., 2024 también incluidos aquí) [10-13]. Aspectos como el sesgo en el diseño de los ensayos, incluyendo la ausencia de un control con placebo y no facilitar el cruzamiento en la recaída para el grupo control, la censura informativa, la falta de beneficio en la SG, e incluso la posibilidad de una peor SG con el abemaciclib adyuvante con un seguimiento más largo, el hecho de que la supervivencia libre de enfermedad invasiva no sea un indicador válido para la SG, la toxicidad del tratamiento, el sobretratamiento, la toxicidad financiera y las inconsistencias con dos ensayos negativos de inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6) en el contexto adyuvante. Por lo tanto, es importante que todos los organismos de evaluación de tecnologías de salud, así como las empresas y los organismos reguladores, se tomen en serio las preocupaciones de los expertos independientes y piensen en cómo pueden abordarlas. Solo así podremos estimular el desarrollo de tratamientos que realmente mejoren la vida de los pacientes.
2. Consideración del contexto nacional
   Factores como las diferencias entre los sistemas de salud y los presupuestos y recursos para la atención médica disponibles, la demografía de los pacientes y sus necesidades en materia de salud, los aspectos culturales, y la disposición a pagar, desempeñan un papel importante en la toma de decisiones en materia de evaluación de tecnologías de salud. Además, el elemento de comparación puede variar de un país a otro, lo que crea diferencias en el análisis comparativo de la eficacia. Como parte del contexto nacional, la sociedad médica local puede tener una perspectiva diferente sobre lo que se considera clínicamente significativo, como los criterios PASKWIL de los Países Bajos. Hay que apoyar y aplaudir a las sociedades médicas que se proponen elevar los estándares.
3. Preocupaciones por la falta de transparencia y los intereses en conflicto.
   La mayoría de los informes de evaluación de tecnologías de salud extranjeros omiten detalles críticos sobre los precios, la relación coste-eficacia y los datos clínicos no publicados. Además, no suele haber transparencia en la forma en que se abordan los intereses contrapuestos de expertos y revisores, ni en qué medida los intereses nacionales intervienen en la toma de decisiones. Una evaluación de tecnologías de salud local puede tener que disminuir los estándares para apoyar a la industria local y el crecimiento económico. Por ejemplo, la política cambió en el Reino Unido tras el Brexit [14], debido a la preocupación de que las empresas abandonaran el país, no lanzaran productos o quitaran prioridad al mercado británico. Para aumentar el atractivo del mercado, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia de los Servicios de Salud (National Institute for Health and Care Excellence o NICE) relajó sus normas de evaluación y modificó los umbrales de relación coste-eficacia para aumentar el número de recomendaciones positivas. Además, en Inglaterra se introdujo un marco comercial para facilitar el acceso a los medicamentos que superaran el umbral de aprobación, mediante complejos acuerdos comerciales y descuentos confidenciales.
4. Intereses contrapuestos entre sociedades médicas, expertos, líderes de opiniones clave (KOL o key opinion leaders) y comités de directrices.
   El Tribunal de Justicia de la UE ha anulado recientemente una evaluación negativa de la EMA [15], porque un miembro de un grupo de expertos ad hoc al que consultó la agencia también había prestado servicios de asesoría a varias empresas farmacéuticas, y otro miembro era el investigador principal de un ensayo de la competencia. Según el tribunal:

   “El hecho de que, al término de sus debates y deliberaciones, dicho grupo de expertos exprese su opinión de forma colegiada no elimina tal vicio. Tal colegialidad no puede neutralizar ni la influencia que el miembro en situación de conflicto de intereses está en condiciones de ejercer dentro de ese grupo, ni las dudas sobre la imparcialidad de ese grupo, que se basan legítimamente en el hecho de que ese miembro ha podido contribuir a los debates”.

En otras palabras, la presencia de un único experto con intereses contrapuestos puede influir en la imparcialidad del grupo y suscitar dudas sobre su neutralidad.
En tal caso, ni siquiera es necesario “aportar evidencia de indicios concretos de parcialidad, como declaraciones o posturas que el experto haya adoptado dentro del grupo. La imparcialidad objetiva debe evaluarse independientemente de la conducta específica de la persona en cuestión”. Esto es importante a la luz de la evaluación de tecnologías de salud conjunta de la UE, que comenzará en 2025, ya que la evaluación de tecnologías de salud no puede estar asesorada por expertos que tengan intereses contrapuestos. Por lo tanto, es posible que los comités de directrices locales e internacionales tengan que revisar sus regulaciones.

En conjunto, este caso jurídico subraya la importancia de “cumplir o explicar”, a la vez que pone de relieve los retos a los que se enfrenta un país —en este caso, los Países Bajos— dispuesto a elevar los estándares de evaluación de la evidencia. Esta decisión sienta un precedente preocupante en la regulación de medicamentos a nivel mundial, y la reevaluación de abemaciclib por parte del organismo holandés de valuación de tecnologías de salud debe seguirse de cerca.