Medicamentos a Evitar

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una enfermedad en la que el exceso de grasa se acumula en el hígado por razones no relacionadas con el consumo excesivo de alcohol, como se discutió en la edición de diciembre de 2023 de Worst Pills, Best Pills News. En marzo de 2024, la FDA concedió la aprobación acelerada del resmetirom (Rezdiffra) como tratamiento para adultos con una forma grave de la enfermedad, conocida como esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis (cicatrización) hepática, de moderada a avanzada. Aunque el resmetirom es el primer fármaco que se aprueba para esta enfermedad, sus beneficios clínicos no se han establecido directamente. Además, el resmetirom puede provocar efectos adversos gastrointestinales, y se desconoce su seguridad y eficacia a largo plazo. Por estas razones, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha designado el resmetirom como No Usar. Además, el resmetirom es caro: el coste de un año de tratamiento se aproxima a los US$50.000.

Acerca de la enfermedad del hígado graso
Los términos utilizados para describir la enfermedad del hígado graso son confusos. Recientemente, la enfermedad del hígado graso no alcohólico ha pasado a denominarse enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, una enfermedad que puede evolucionar a esteatohepatitis no alcohólica, que ahora también se conoce como esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica. La prevalencia de la enfermedad del hígado graso en EE UU es de aproximadamente el 20%, y la prevalencia de la esteatohepatitis no alcohólica es de aproximadamente el 3%-5% [1, 2]. Esta enfermedad se caracteriza por la inflamación del hígado, que puede dar lugar a cicatrices hepáticas (fibrosis y cirrosis), insuficiencia hepática y cáncer de hígado [3]. Dado que en la información para la prescripción del resmetirom se utiliza la denominación esteatohepatitis no alcohólica, en este artículo se empleará también.

Las causas de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica no se conocen bien, y no existen tratamientos farmacológicos eficaces [4]. Las personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica suelen padecer también enfermedades cardiovasculares y metabólicas, como diabetes y obesidad. Aunque el tratamiento recomendado para la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica es la pérdida de peso mediante dieta y ejercicio, esta estrategia puede ser insuficiente para las personas con una enfermedad más grave. Otras recomendaciones son eliminar el consumo de alcohol, estar al día con las vacunas contra la hepatitis y evitar o reducir la dosis de medicamentos que puedan ser tóxicos para el hígado. Para la esteatohepatitis no alcohólica se están investigando varios posibles tratamientos [5]. Estas estrategias abarcan mecanismos de acción metabólicos, antiinflamatorios y anticicatrices. Entre los agentes en estudio figuran los agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (medicamentos para la diabetes y la obesidad), los receptores cannabinoides y diversos factores de crecimiento.

Las pruebas no invasivas, como la resonancia magnética, se utilizan cada vez más como herramientas de diagnóstico y monitoreo de las enfermedades del hígado graso. Sin embargo, es difícil diagnosticar la esteatohepatitis no alcohólica y ofrecer un pronóstico preciso. Un comentario de 2024 en la revista médica Nature Reviews Endocrinology señaló que incluso una prueba de biopsia hepática de referencia para la esteatohepatitis no alcohólica corresponde con un amplio rango en el promedio de mejoría (del 7% al 20%) de la fibrosis a lo largo del tiempo, en grupos de pacientes tratados con placebo [6].

Aprobación de la FDA para el resmetirom
Resmetirom se presenta en forma de comprimido y se toma una vez al día. La dosis recomendada se ajusta en función del peso corporal. Según la información para la prescripción, el fármaco se debe evitar en pacientes con cirrosis descompensada, una forma de enfermedad hepática muy grave.

El resmetirom es un agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea que se cree que trata la esteatohepatitis no alcohólica, en parte, abordando la disfunción subcelular (partes específicas de las células, como las mitocondrias) que conduce a la oxidación errónea (pérdida de partículas cargadas negativamente [electrones] a través de reacciones bioquímicas) y a la fibrosis hepática [7]. Dado que la aprobación acelerada del resmetirom se basó en evidencias indirectas de su eficacia, la FDA estipuló que el fabricante continuara con su ensayo aleatorizado de doble ciego, cuya duración prevista es de 54 meses, para determinar si el fármaco tiene algún beneficio clínico importante. Es poco probable que los resultados de este ensayo estén disponibles hasta 2029 [8].

La FDA aceleró la aprobación del resmetirom para su comercialización, basándose en sus efectos sobre criterios de valoración indirectos de resolución de la esteatohepatitis no alcohólica sin empeoramiento de la fibrosis, y de mejora de la fibrosis hepática sin empeoramiento de la esteatohepatitis no alcohólica. La aprobación no se basó en resultados clínicos, como la reducción de las tasas de cirrosis hepática, cáncer de hígado, trasplantes de hígado o muerte [9, 10].

El ensayo clínico aleatorizado pivotal tenía tres grupos: 298 adultos recibieron 80 miligramos (mg) de resmetirom al día, 296 recibieron 100 mg al día y 294 recibieron placebo. Al cabo de un año, entre el 24% y el 36% de los sujetos (en función de la dosis del fármaco y de la lectura histológica efectuada por dos patólogos) que recibieron el fármaco presentaban resolución de la esteatohepatitis no alcohólica sin empeoramiento de la fibrosis, en comparación con entre el 9% y el 13% de los sujetos en el grupo placebo. El criterio de valoración relacionado de la mejoría de la fibrosis hepática favoreció de forma similar al resmetirom en aproximadamente el 25% de los que recibieron el fármaco, frente al 14% tratados con placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, como diarrea, náuseas y vómitos. Cuando se anunció la aprobación del resmetirom, el comunicado de prensa de la FDA manifestó su preocupación por la toxicidad hepática y biliar inducida por el fármaco y por las interacciones con diversos medicamentos, como las estatinas que se toman para reducir el colesterol.

Un informe publicado en febrero de 2024 sobre el ensayo en la revista New England Journal of Medicine añadió 78 pacientes al análisis con resultados similares. Al inicio del ensayo, la edad media de los sujetos era de 57 años, el 89% eran de raza blanca, el 67% padecían diabetes de tipo 2, el 78% eran hipertensos, el 95% presentaban fibrosis hepática en etapa 2 o 3 (donde 0 indica ausencia de fibrosis y 4 indica cirrosis) y el 84% tenían enfermedad del hígado graso no alcohólico confirmada histológicamente como la forma más avanzada: esteatohepatitis no alcohólica. Aunque la diarrea y las náuseas fueron sustancialmente más frecuentes con resmetirom que con placebo (30% frente a 16% y 20% frente a 13%, respectivamente), los efectos adversos graves fueron ligeramente menos frecuentes en el grupo placebo.

Qué hacer
Si le han diagnosticado hígado graso o sospecha que puede padecer enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica o una enfermedad relacionada, consulte con su médico cuál es el mejor tratamiento. La base del tratamiento es la dieta y el ejercicio para mantener una pérdida de peso saludable y constante. La enfermedad se estabiliza o mejora en aproximadamente el 75% de los casos, e incluso las formas avanzadas de la enfermedad pueden tardar muchos años en progresar [11]. Para los pacientes que requieren tratamiento para prevenir enfermedades hepáticas más graves, se necesitan urgentemente tratamientos seguros y eficaces aprobados por la FDA. Sin embargo, dado que se desconocen la seguridad y la eficacia a largo plazo del resmetirom, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen lo ha designado como fármaco de No Usar.