Prescripción

El adalimumab (Humira y biosimilares) es un anticuerpo monoclonal de origen humano y modificado genéticamente que fue aprobado por primera vez por la FDA en 2002 para el tratamiento de la artritis reumatoide. El anticuerpo bloquea la actividad del factor de necrosis tumoral, que desempeña un papel importante en muchas enfermedades reumatológicas e inflamatorias [1]. El factor de necrosis tumoral es una citocina, una clase de proteínas que contribuyen a procesos tanto beneficiosos (fisiológicos) como perjudiciales (patológicos) en el organismo.

Adalimumab pertenece a una clase de fármacos conocidos como Sustancias Modificadoras de la Artritis Reumatoide (disease-modifying antirheumatic drugs o DMARD). Se aprobó inicialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes con una respuesta inadecuada a uno o más DMARD sintéticos más antiguos (como el metotrexato [Jylamvo, Otrexup, Rasuvo, Trexall, Xatmep y genéricos]), un requisito que ya no figura en el etiquetado. Posteriormente, el adalimumab se ha aprobado para tratar diversas enfermedades autoinmunes, como la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En total, la información para la prescripción enumera nueve enfermedades diferentes. El adalimumab se inyecta por vía subcutánea (bajo la piel) una vez a la semana o cada dos semanas, según la indicación.

Humira es también uno de los medicamentos más vendidos en EE UU. En 2022, Humira ocupó el cuarto lugar en gastos entre todos los medicamentos de la Parte D de Medicare (con un total de US$3.700 millones en gastos brutos) [2]. Sin embargo, en la actualidad existen biosimilares menos costosos. Los biosimilares son semejantes en cuanto a la eficacia, seguridad e indicaciones para tratar la enfermedad, pero no son idénticos [3]. Humira también se ha promocionado mucho entre los médicos [4]. Entre agosto de 2013 y diciembre de 2022, Humira ocupó el tercer lugar entre los 25 principales medicamentos que tenían relación con pagos de la industria a médicos estadounidenses, con la suma total en pagos de alrededor de US$100 millones [5].

Los DMARD reducen el dolor y la inflamación y pueden ayudar a prevenir el daño en las articulaciones y la piel. El metotrexato sigue siendo el tratamiento de primera elección que se recomienda a los pacientes con artritis reumatoide, porque es uno de los DMARD más seguros [6]. Si los síntomas no mejoran empleando únicamente un DMARD sintético (como el metotrexato), el tratamiento con metotrexato se puede complementar o sustituir con un DMARD biológico (como un bloqueador del factor de necrosis tumoral) [7]. Otros bloqueadorees del factor de necrosis tumoral son certolizumab pegol (Cimzia), etanercept (Enbrel y biosimilares), golimumab (Simponi) e infliximab (Remicade, Zymfentra y biosimilares).

El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha designado anteriormente al adalimumab, y a todos los bloqueadores del factor de necrosis tumoral, como medicamentos de Uso Limitado. La excepción es el certolizumab pegol, que designamos como fármaco de No Usar, porque se asocia a riesgos únicos y graves —como un mayor riesgo de caída total del cabello, insuficiencia renal y enfermedades cardiovasculares— y no existe ninguna evidencia de que sea más eficaz que otros DMARD biológicos.

Eficacia del adalimumab
Casi todos los ensayos clínicos con adalimumab han recibido financiación de la industria. La aprobación del adalimumab para la artritis reumatoide se basó en cinco ensayos a corto plazo, aleatorizados de doble ciego controlados con placebo, en los que participaron 2.869 adultos con artritis reumatoide, cuyos síntomas en general no mejoraron con el metotrexato [8]. Todos los ensayos demostraron que el tratamiento con adalimumab, o la combinación de metotrexato y adalimumab, produjo mejorías significativamente mayores, en comparación con el placebo. Más tarde, en estudios adicionales se observó en general que los pacientes que no mejoran con metotrexato solo presentan mejores índices de alivio de los síntomas y remisión, cuando se agrega adalimumab a su tratamiento [9, 10]. Los motivos más frecuentes para interrumpir el adalimumab son la incapacidad de mantener la respuesta inicial al tratamiento o presentar una respuesta inadecuada (43% por cualquiera de los dos motivos) [11]. Además, las investigaciones indican que para otras indicaciones, como la psoriasis en placas, las diferencias de eficacia entre el tratamiento con adalimumab, y los demás bloqueadores del factor de necrosis tumoral, solos o combinados con metotrexato, son mínimas [12, 13].

Un factor de complicación es la dificultad de evaluar la eficacia de los medicamentos biológicos para la artritis reumatoide [14]. La mayoría de los ensayos clínicos han sido controlados con placebo y no han comparado diferentes fármacos. Además, muchos ensayos tienen períodos de seguimiento limitados e inscriben a sujetos que no representan a todos los pacientes con artritis reumatoide. Muchos de los estudios están patrocinados por la industria, y los fabricantes de los medicamentos se ocupan de la recopilación y el análisis de los datos.

Efectos adversos graves del adalimumab
Los bloqueadores del factor de necrosis tumoral, entre ellos el adalimumab, están asociados a efectos adversos graves y potencialmente mortales. El tratamiento requiere un estrecho monitoreo y a veces se debe suspender. La información para la prescripción incluye una advertencia de caja negra —la advertencia más destacada de la FDA— para infecciones graves y neoplasias malignas.

Infecciones
Dado que el tratamiento con bloqueadores del factor de necrosis tumoral puede disminuir la capacidad del sistema inmunitario para combatir las infecciones, la advertencia de caja negra señala que el adalimumab aumenta el “riesgo de infecciones graves que pueden ocasionar la hospitalización o la muerte” [15]. Estas infecciones incluyen la tuberculosis, las micosis invasivas (como la histoplasmosis), la sepsis por bacterias y las infecciones causadas por otros patógenos oportunistas.

En varios estudios, la tasa de incidencia de infecciones graves fue de unos cuatro eventos por cada 100 años-paciente de tratamiento con adalimumab, en comparación con tres eventos por cada 100 años-paciente con placebo [16, 17]. Por este motivo, el tratamiento con adalimumab no se debe iniciar durante infecciones activas, y se debe evitar el uso de vacunas vivas durante el tratamiento. Los pacientes también se deben someter a pruebas de detección de la tuberculosis y a un seguimiento durante todo el tratamiento, incluso si la prueba inicial para la tuberculosis fue negativa. En raras ocasiones, el tratamiento con adalimumab puede provocar una reactivación de la infección por hepatitis B potencialmente mortal, en portadores crónicos de este virus.

Neoplasias malignas
En un análisis de la seguridad a largo plazo del adalimumab en varias indicaciones, que incluyó a casi 30.000 sujetos en 77 ensayos clínicos, se observó que se produjeron neoplasias malignas (excluyendo linfomas, melanomas, cáncer de piel no melanoma y otros) a una tasa de 0,6 episodios por cada 100 años-paciente [18]. El fabricante de Humira financió el estudio y contribuyó a su diseño y a la recopilación e interpretación de los datos. En un estudio observacional sobre la seguridad del adalimumab a largo plazo se notificó una tasa de incidencia similar (de nuevo, excluyendo algunos tipos de cáncer); este estudio también fue financiado por el fabricante de Humira [19]. Según la información para la prescripción, entre los adultos que recibieron adalimumab para diferentes indicaciones, la tasa de linfomas fue de aproximadamente 0,11 por 100 años-paciente, aproximadamente tres veces más de lo que cabría esperar en la población general de EE UU [20]. La advertencia de caja negra destaca el riesgo de linfoma y otras neoplasias malignas en niños y adolescentes, así como los casos de un tipo poco frecuente de linfoma de células T.

Insuficiencia cardíaca congestiva
El tratamiento con adalimumab también puede ocasionar insuficiencia cardíaca congestiva o su agravamiento [21]. En el estudio observacional financiado por la industria, la tasa de incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva fue de 0,15 por 100 años-paciente [22].

Otros efectos adversos
Otros efectos adversos del adalimumab incluyen reacciones en la zona de la inyección, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia), daño hepático (incluyendo insuficiencia hepática) y, en raras ocasiones, síndrome similar al lupus y nuevos casos o exacerbación de ciertas enfermedades del sistema nervioso central (como la esclerosis múltiple) [23].

Qué hacer
Si su médico le prescribe adalimumab, hable detenidamente con él sobre los beneficios y los riesgos. Pregunte qué vacunas se recomiendan antes o durante el tratamiento, cuáles deben evitarse y qué pruebas de detección (por ejemplo, para la tuberculosis latente) son necesarias. Busque atención médica inmediatamente si cree que tiene una infección, una reacción alérgica (síntomas como mareos, urticaria y dificultad para respirar o tragar) o insuficiencia cardíaca (síntomas como fatiga, dificultad para respirar, taquicardia e hinchazón alrededor de las piernas y los tobillos).