Prescripción

Alrededor del 15% de los adultos en EE UU padecen enfermedad renal crónica [1]. Los pacientes en las últimas fases de esta enfermedad necesitan un trasplante de riñón o dependen de la diálisis para sobrevivir [2].

Las personas en diálisis a menudo no pueden producir suficiente cantidad de la hormona eritropoyetina, la cual es segregada por los riñones y promueve la producción de glóbulos rojos. Por este motivo, la anemia (un número insuficiente de glóbulos rojos) es una comorbilidad frecuente de la diálisis [3]. Es posible que los pacientes con anemia necesiten tratamiento o transfusiones de sangre para aumentar su recuento de glóbulos rojos, y que su calidad de vida se vea reducida. Las personas con anemia también corren un mayor riesgo de desarrollar cardiopatías y padecer síntomas como fatiga, debilidad, dificultad para respirar, dolores corporales y latidos cardíacos rápidos e irregulares [4].

Además de las transfusiones y los suplementos de hierro, el tratamiento de la anemia grave causada por la enfermedad renal crónica puede incluir versiones sintéticas de la hormona eritropoyetina, denominadas agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), que se administran por vía intravenosa o subcutánea [5]. Los AEE, como la epoetina alfa (Epogen, Procrit y biosimilar [Retacrit]), la darbepoetina alfa (Aranesp) y la metoxipolietilenglicol-epoetina beta (Mircera), están disponibles para el tratamiento de la anemia desde hace más de 30 años.

Sin embargo, estos fármacos se asocian con efectos adversos graves. Los AEE llevan una advertencia de caja negra (la advertencia más destacada de la FDA), que incluye el aumento de mortalidad, derrame cerebral, infarto de miocardio (ataques cardíacos), coágulos sanguíneos y progresión o recurrencia de tumores [6]. Es importante destacar que la advertencia afirma que “ningún ensayo ha identificado un nivel objetivo de hemoglobina, dosis… o estrategia de dosificación que no aumente estos riesgos”. Además, si se fijan como objetivo niveles de hemoglobina superiores a los que bastan para reducir la necesidad de transfusiones de sangre, puede aumentar aún más el riesgo de muerte y de eventos trombóticos.

En febrero de 2023, la FDA aprobó el daprodustat (Jesduvroq), el primer fármaco aprobado de una nueva clase de medicamentos denominados inhibidores de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia [7]. El daprodustat estimula la producción de eritropoyetina y otras proteínas que promueven la multiplicación de glóbulos rojos. Daprodustat es el primer tratamiento oral para adultos con anemia por enfermedad renal crónica; los comprimidos se toman una vez al día, con dosis que oscilan entre 1 y 8 miligramos [8].

Al igual que los AEE, el daprodustat tiene una advertencia de caja negra por “aumento de riesgo de muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, tromboembolismo venoso (coágulos de sangre en las venas) y trombosis del acceso vascular (el puerto de acceso de diálisis)”. Sin embargo, los AEE están aprobados para pacientes con y sin diálisis, mientras que el daprodustat solo está aprobado para pacientes con enfermedad renal crónica que hayan estado recibiendo diálisis durante al menos cuatro meses.

El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen instó a la FDA a no aprobar el daprodustat [9, 10]. Aunque los riesgos generales del daprodustat parecen comparables a los de los AEE, los riesgos de algunos efectos adversos aumentan ligeramente, como se expone con más detalle más adelante en este artículo. Además, en la actualidad no se sabe lo suficiente sobre los posibles riesgos a largo plazo asociados al daprodustat [11, 12]. Es importante destacar que, aunque el daprodustat se ofrece a los pacientes con insuficiencia renal crónica como un medicamento oral para tratar la anemia, este fármaco no presenta otras ventajas que sean realmente únicas con respecto a los AEE. Por lo tanto, designamos al daprodustat como “No usar durante siete años”.

Eficacia del daprodustat
El daprodustat se evaluó en dos ensayos aleatorizados abiertos. Un ensayo evaluó la seguridad y eficacia de este fármaco en pacientes con anemia causada por enfermedad renal crónica que no estaban en diálisis; el otro ensayo evaluó a pacientes que ya estaban en diálisis [13]. Sin embargo, debido a problemas de seguridad, daprodustat no fue aprobado para pacientes que no estuvieran en diálisis [14], por lo que solo comentaremos los resultados del ensayo en sujetos en diálisis. En este ensayo participaron 2.964 sujetos (con una edad media de 58 años) que habían estado recibiendo diálisis durante al menos tres meses antes del inicio del ensayo. Los sujetos recibieron una dosis oral diaria de daprodustat o una de las dos dosis intravenosas de un AEE (dependiendo del tipo de diálisis que necesitaran los pacientes).

Los resultados del ensayo con pacientes en diálisis no mostraron ningún beneficio clínico claro del tratamiento con daprodustat, en comparación con el tratamiento con un AEE. Por ejemplo, el daprodustat no fue inferior (ni peor) que los AEE en el aumento de los niveles de hemoglobina (una medida habitual en la anemia). Los niveles de hemoglobina aumentaron de forma similar en ambos grupos de tratamiento. Además, los sujetos de ambos grupos necesitaron un número similar de transfusiones de glóbulos rojos. Es importante destacar que, según la FDA, los resultados “no demostraron que la administración de daprodustat tuviera otros efectos beneficiosos sobre el estado de salud, el funcionamiento o la supervivencia de los pacientes” [15].

Seguridad del daprodustat
El ensayo también demostró que, en varios criterios de valoración de seguridad, daprodustat no era inferior a los AEE [16]. Por ejemplo, las tasas de eventos adversos graves en el grupo que recibió daprodustat (52,2%) y en el que recibió un AEE (50,7%) fueron similares. Además, durante el período de seguimiento de 2,5 años, los eventos cardiovasculares adversos graves se produjeron en tasas similares en el grupo que recibió daprodustat (25,2%) y en el que recibió un AEE (26,7%).

Aunque la mortalidad por todas las causas también fue similar en ambos grupos, los sujetos que habían recibido daprodustat presentaron una tasa ligeramente superior de muerte súbita cardíaca, infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca, que los sujetos que recibieron el tratamiento con AEE [17]. Cabe destacar que, en el caso de los sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca tratados con daprodustat, el riesgo de insuficiencia cardíaca fue mayor (14,5%), que en los sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca del grupo tratado con AEE (11,3%) [18].

También se ha observado que el tratamiento con daprodustat daña las paredes del estómago, el esófago o los intestinos y provoca sangrado gastrointestinal [19]. En general, este riesgo fue similar en los sujetos que recibieron daprodustat o un AEE, pero hubo más sujetos en el grupo de daprodustat (3,6%) con sangrado gastrointestinal grave que en el grupo de AEE (3,1%). El daprodustat, al igual que los AEE, también se asoció al empeoramiento de la hipertensión (presión arterial alta), además de que puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas.

Es importante señalar que el ensayo con daprodustat tuvo varias deficiencias. Aparte de ser un estudio abierto (es decir, los sujetos sabían si recibían el nuevo fármaco oral o seguían recibiendo tratamiento con inyecciones de AEE), lo cual pudo haber afectado los resultados, se excluyeron varios grupos de pacientes (como los que padecían ciertas cardiopatías o cáncer) [20]. Estas exclusiones pudieron dar lugar a una menor incidencia de eventos adversos cardiovasculares o tumores durante el ensayo [21]. Además, es esencial que haya datos de seguridad de esta nueva clase de fármacos a más largo plazo y en un grupo más amplio de sujetos [22].

Qué hacer
Según los datos actualmente disponibles, el daprodustat no ofrece ventajas considerables en comparación con los AEE y parece tener un perfil de seguridad ligeramente peor. Tanto el daprodustat como los AEE se asocian a efectos adversos graves. Hasta que se disponga de más información sobre si el daprodustat se asocia a problemas adicionales de seguridad a largo plazo, en comparación con los AEE, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen recomienda no tomar daprodustat para el tratamiento de la anemia provocada por la enfermedad renal crónica durante siete años.

Dado que ningún ensayo ha identificado un nivel objetivo de hemoglobina, dosis o estrategia de dosificación que no aumente los graves riesgos asociados tanto a los AEE como al daprodustat, su médico debe prescribirle la dosis más baja suficiente para reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos.