En abril de 2023, AbbVie retiró voluntariamente ibrutinib (Imbruvica) para el tratamiento del linfoma de células del manto (LCM) y el linfoma de la zona marginal (LZM) en los EE UU [1]. Esta retirada marca el final, por ahora, de 10 años de comercialización y ventas del producto para esta indicación. Aquí, describimos el historial de aprobación y las implicaciones regulatorias de la retirada de ibrutinib del mercado estadounidense.

Se presentaron resultados alentadores sobre el uso de ibrutinib, un inhibidor de primera clase de la tirosina quinasa de Bruton (BTK por sus siglas en inglés, Bruton’s tyrosine kinase), para tratar el LCM en la conferencia anual de la Sociedad Americana de Hematología en 2012. Wang et al informaron que el 68% de los pacientes con LCM (75/111) que recibieron ibrutinib tuvieron una respuesta objetiva positiva, con pocos eventos adversos graves [2].

La FDA consideró que estos resultados fueron lo suficientemente alentadores y otorgó la aprobación acelerada al ibrutinib el 13 de noviembre de 2013, con la condición de que AbbVie realizara un “ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (PCI-32765MCL3002) de ibrutinib en combinación con bendamustina y rituximab en pacientes con LCM recién diagnosticado”[3].

El ensayo, posteriormente llamado SHINE, utilizó como el criterio de valoración principal la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general (SG) como criterio de valoración secundario. Se asignó aleatoriamente a 261 pacientes con LCM para que recibieran ibrutinib y a 262 para que recibieran placebo [4]. Los resultados se publicaron nueve años después en el New England Journal of Medicine en junio de 2022.

Después de la aprobación de la FDA, el ibrutinib se convirtió en el estándar de atención de la LCM en EE UU. Este régimen de tratamiento, aunque sensato, no estaba basado en datos clínicos formales que respaldaran su eficacia frente a otras alternativas. Sin embargo, SHINE evaluaría el ibrutinib en el entorno de primera línea, no como terapia de rescate [4]. El grupo de tratamiento de SHINE experimentó una mejora en la mediana de la SLP en relación con el grupo de control (80,6 frente a 52,9 meses; HR: 0,75; IC del 95 %, 0,59 a 0,96). Sin embargo, no hubo diferencias en la SG: 104 pacientes (39,8 %) del grupo de tratamiento murieron durante el tratamiento frente a 107 pacientes (40,8 %) del grupo de control (HR: 1,07; IC del 95 %, 0,81 a 1,40) [4].

El grupo de ibrutinib también experimentó peores problemas de seguridad [4]. Por último, solo el 38,7 % de los pacientes elegibles del grupo de control (41/106) recibieron tratamiento de segunda línea con un inhibidor de BTK [4].

Los investigadores afirman para ese momento, esto era comparable, pero seguía siendo una atención deficiente en EE UU, donde AbbVie estaba tratando de obtener la aprobación. En un comunicado de prensa, AbbVie anunció que el ibrutinib no había logrado prolongar la SLP ni la SG en pacientes con LZM (SELENE aún no se ha publicado) [1]. Después de estos dos ensayos negativos, en abril de 2023 AbbVie retiró el ibrutinib para las indicaciones de LCM y LZM en los EE UU [4].

El historial regulatorio del ibrutinib plantea cuatro ideas:

En primer lugar, la SG, no la SLP, sería el criterio de valoración principal más informativo. La SG tiene relevancia intrínseca para los pacientes y el tiempo que se requiere para obtenerla es comparable a la de los criterios de valoración indirectos. En promedio, los ensayos de SG son solo un 12 % más lentos que los ensayos de SLP, con una diferencia de tiempo promedio de solo 11 meses [5].

En segundo lugar, SHINE no logró responder una pregunta clínicamente relevante. En noviembre de 2013, la mayoría de los oncólogos consideraron que el tratamiento utilizado en el grupo de control de SHINE (bendamustina y rituximab sin ibrutinib de rescate ni ningún inhibidor de BTK) era una atención deficiente. No está claro cómo los resultados de SHINE podrían haber informado la práctica clínica, ya que probó un tratamiento poco común (ibrutinib de primera línea) contra una terapia deficiente (tratamiento sin un inhibidor de BTK en la progresión). Los pacientes del grupo control deben pasar a la terapia con inhibidores de BTK durante la progresión, cuando se trate de un estándar aprobado para esa localidad.

En tercer lugar, aunque ibrutinib se haya retirado del mercado estadounidense, los inhibidores de BTK de segunda generación con el mismo mecanismo de acción, es decir, zanubrutinib y acalabrutinib, permanecerán en el mercado hasta que se obtengan los resultados de los ensayos de fase III. Estos ensayos no han terminado de reclutar [6,7]. Como tal, estos medicamentos permanecerán en el mercado durante muchos años, a pesar de que el primer fármaco de su clase no haya demostrado eficacia.

En cuarto lugar, al retirar ibrutinib del mercado todos los pacientes estadounidenses con LCM han perdido el acceso a él, incluyendo los pacientes que lo utilizaban como tratamiento de rescate que podrían beneficiarse de su administración. Lamentablemente, es poco probable que AbbVie investigue la eficacia de ibrutinib en otros entornos. Sin embargo, dado que el fármaco tiene otras aprobaciones, la Red Nacional Integral del Cáncer puede seguir respaldándolo para el tratamiento de línea más avanzada, como un uso no aprobado.

La aprobación de ibrutinib ejemplifica muchos de los problemas con los ensayos actuales y la forma en que se otorgan las autorizaciones: aprobación acelerada basada en hallazgos no controlados, diseño de ensayo inadecuado, preguntas clínicamente relevantes sin respuesta, atención deficiente y uso deficiente de la autoridad regulatoria.

Diez años después de su aprobación, el papel terapéutico de ibrutinib sigue sin estar claro. Estos problemas deben ser abordados por todos los actores del ecosistema de desarrollo de fármacos, incluyendo los patrocinadores, los investigadores y la FDA.

Los cambios en la evaluación de ibrutinib (como la realización de un ensayo aleatorio en el entorno de rescate seguido de un ensayo como tratamiento de primera línea) habrían arrojado un veredicto firme sobre este medicamento, que es el primero de su clase.