Malgasto en la investigación de Covid -19

(Waste in covid-19 research)
Paul P Glasziou, Sharon Sanders, Tammy Hoffmann
BMJ 2020;369:m1847
https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1847 (Published 12 May 2020)
Traducido por Salud y Fármacos

Un diluvio de investigación de baja calidad está saboteando la posibilidad de dar una respuesta efectiva, basada en evidencia

El mundo de la investigación clínica está respondiendo a la pandemia covid-19 a una velocidad impresionante. Se ha generado una vorágine de investigación global, con consecuencias mixtas. Entre los aspectos positivos se incluye el que muchos de los estudios Covid-19 son de acceso abierto, hay mayor colaboración, se ha acelerado el proceso de revisión de los nuevos estudios clínicos por parte de las agencias de gobierno y por los comités de ética, y se ha ampliado el uso de las preimpresiones. Pero también se han evidenciado muchos problemas. Antes de la pandemia, se estimó que hasta el 85% de la investigación se desperdiciaba porque no respondía a la pregunta adecuada, el diseño del estudio era deficiente, habían ineficiencias en la regulación y en la implementación, y los resultados se informaban de forma deficiente o no se informaban [1]. Muchos de estos problemas se han amplificado en la investigación de covid-19, por las presiones de tiempo y porque la infraestructura de investigación es inadecuada.

Ensayos
Desde que comenzó la pandemia, se han registrado un número extraordinario de ensayos de covid-19. El registro de la Biblioteca Nacional de Medicina, ClinicalTrials.gov, enumera 1087 estudios de covid-19, y aunque algunos proporcionarán información útil, muchos son demasiado pequeños y están mal diseñados para ser útiles, por lo que solo contribuirán a añadir confusión alrededor del covid-19. De los 145 ensayos registrados de hidroxicloroquina, por ejemplo, 32 tienen un tamaño de muestra ≤100, 10 no tienen grupo de control y 12 son comparativos, pero no aleatorios. Las medidas de resultado varían ampliamente, y solo 50 parecen ser multicéntricos. Sorprendentemente, solo uno incluye un protocolo, y analizando simplemente los pocos detalles que se incluyen en el registro se observan cambios injustificados en las medidas de impacto [2].

El desequilibrio en los temas de los ensayos es preocupante, en particular la escasez de ensayos sobre intervenciones no farmacológicas. A pesar de que las intervenciones no farmacológicas son el pilar de la estrategia actual de mitigación [3], en ClinicalTrials.gov solo pudimos encontrar dos ensayos de máscaras y ninguno que examinara el distanciamiento social, el efecto de la cuarentena o de la adherencia a las recomendaciones, la higiene de las manos u otras intervenciones no farmacológicas. Los fondos de investigación de Covid-19 reflejan este lamentable desequilibrio. Una búsqueda en Covid-19 Research Project Tracker, una base actualizada de datos de proyectos financiados de covid-19, no encontró casi ninguna investigación primaria sobre los efectos de las intervenciones no farmacológicas en la transmisibilidad, en comparación con cientos de proyectos de intervención farmacológica por un valor de al menos US$74 millones (£ 60 millones; 67 millones de euros) [4].

Preimpresiones
Las preimpresiones han proporcionado un valioso acceso temprano a los resultados de los estudios. Las publicaciones en MedRxiv han aumentado más del 400% (de 586 durante las últimas 15 semanas de 2019 a 2572 durante las primeras 15 semanas de 2020), mientras que los accesos y descargas se han multiplicado por 100 [5]. Sin embargo, muchas de las preimpresiones no informan adecuadamente. Al revisar sistemáticamente la proporción de casos de covid-19 asintomáticos, encontramos que el marco muestral de la mayoría de los estudios no estaba claro, los casos faltantes no estaban documentados y no se había definido el término “asintomático”. También identificamos desacuerdos entre el texto y los cuadros. Muchos de estos problemas podrían corregirse antes de la publicación final (que no siempre se produce), pero los informes deficientes están complicando la evaluación y síntesis de la investigación que se están realizando.

El acceso a las preimpresiones también ha dado lugar a una difusión irresponsable, ya que los medios de comunicación hacen eco a estudios defectuosos. La preimpresión del primer estudio de hidroxicloroquina que se informó el 20 de marzo de 2020, un estudio no aleatorio de 46 pacientes con análisis inapropiados [6], se ha citado 520 veces, mientras que un ensayo aleatorio más grande de hidroxicloroquina publicado en MedRxiv el 14 de abril que no mostró beneficios [7] ha recibió mucha menos atención. La atención desequilibrada de los medios al primer estudio ha desencadenado una ola de investigación que probablemente sea en gran medida innecesaria o mal dirigida: desde el 20 de marzo se han registrado 135 estudios de hidroxicloroquina en ClinicalTrials.gov.

Malgasto y duplicación
Es importante reproducir algunos estudios, pero la duplicación innecesaria de estudios es un desperdicio. Un ejemplo es el gran número de ensayos registrados que evalúan la hidroxicloroquina, pero también hay malgasto en otros tipos de investigación. Se han hecho en paralelo al menos cinco revisiones sistemáticas de máscaras faciales para personas en la comunidad [8-12].

La infraestructura de investigación existente es inadecuada para permitir la colaboración y la comunicación, y las grietas del sistema se han hecho más evidentes por el ritmo y el volumen de la investigación de covid-19. No hay registros para la mayoría de los tipos de estudios. Cuando a nivel mundial hay un gran interés por investigar una enfermedad, sería muy importante tener un portal centralizado y accesible (alojado por la Organización Mundial de la Salud, por ejemplo) que albergue toda la investigación y los esfuerzos de síntesis que se están realizando.

En la investigación de Covid -19 se han establecido varias colaboraciones importantes de investigación. Quizás lo más importante es que la Coalición para las Innovaciones en la Preparación para Epidemias (CEPI), que ya contaba con mecanismos de financiación y coordinación para las vacunas, está desarrollando y probando ocho candidatas a vacunas en paralelo. Del mismo modo, la infraestructura de ensayos multicéntricos del Reino Unido ha permitido la implementación del ensayo RECUPERACIÓN, donde se testan cuatro tratamientos covid-19; en menos de dos meses ya ha reclutado a más de 9000 pacientes en 173 centros [13]. Pero hay pocos ejemplos de este tipo, y ha faltado la coordinación de muchas áreas importantes para la investigación de pandemias. Dado el riesgo de que una vacuna sea ineficaz, parcialmente efectiva o se atrase, existe la necesidad urgente de tener un equipo similar al CEPI que pueda coordinar y apoyar la investigación desatendida de intervenciones no farmacológicas como distanciamiento, higiene de manos, máscaras, rastreo, y modificaciones ambientales, que hasta ahora han sido el único medio efectivo de control.

Este malgasto masivo en la investigación no es nuevo, pero se ha visto exacerbado por el interés que ha despertado la pandemia en hacer investigación. La mala calidad de la investigación de covid-19 tiene que abordarse inmediatamente, otros problemas son de largo plazo, y ciertamente hay que resolverlos antes de la próxima pandemia.

Notas al pie de página
Conflicto de intereses: hemos leído y entendido la política de BMJ sobre declaración de intereses y no tenemos intereses relevantes que declarar.

Referencias
1. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet2009;374:86-9. doi:10.1016/S0140-6736(09)60329-9 pmid:19525005
2. ClinicalTrials.gov. History of changes for study: NCT04280705, 1 May 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04280705?A=10&B=15&C=Side-by-Side#StudyPageTop.
3. Hoffmann T, Glasziou P. What if the vaccine or drugs don’t save us? Plan B for coronavirus means research on alternatives is urgently needed. The Conversation, 21 Apr 2020. https://theconversation.com/what-if-the-vaccine-or-drugs-dont-save-us-plan-b-for-coronavirus-means-research-on-alternatives-is-urgently-needed-136833.
4. UK Collaborative on Development Research, Global Research Collaboration for Infectious Disease Preparedness. COVID-19 research project tracker. 1 May 2020 https://www.ukcdr.org.uk/funding-landscape/covid-19-research-project-tracker/.
5. Yan W. Coronavirus tests science’s need for speed limits. New York Times 2020 Apr 14. https://www.nytimes.com/2020/04/14/science/coronavirus-disinformation.html.
6. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents2020:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 pmid:32205204
7. Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, et al. Hydroxychloroquine in patients with covid-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020.04.10.20060558 [Preprint]. doi:10.1101/2020.04.10.20060558.
8. Jefferson T, Jones M, Al Ansari LA, et al. Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses. Part 1—Face masks, eye protection and person distancing: systematic review and meta-analysis. medRxiv 2020.03.30.20047217 [Preprint]. doi:10.1101/2020.03.30.20047217
9. Liang M, Gao L, Cheng C, et al. Efficacy of face mask in preventing respiratory virus transmission: a systematic review and meta-analysis. medRxiv 2020.04.03.20051649 [Preprint]. doi:10.1101/2020.04.03.20051649
10. Brainard JS, Jones N, Lake I, Hooper L, Hunter P. Facemasks and similar barriers to prevent respiratory illness such as COVID-19: A rapid systematic review. medRxiv 2020.04.01.20049528; [Preprint]. doi:10.1101/2020.04.01.20049528
11. Long Y, Hu T, Liu L, et al Effectiveness of N95 respirators versus surgical masks against influenza: A systematic review and meta-analysis. J Evid Based Med2020. doi:10.1111/jebm.12381 pmid:32167245
12. Perski O, Simons D, West R, Michie S. Face masks to prevent community transmission of viral respiratory infections: A rapid evidence review using Bayesian analysis. https://www.qeios.com/read/1SC5L4 [preprint]
13. A randomised trial of treatments to prevent deaths in patients hospitalised with COVID-19 (coronavirus). ISRCTN50189673. ISRCTN Registry 2020. http://www.isrctn.com/ISRCTN50189673.