La FDA y las inspecciones de las plantas de producción de vacunas
Salud y Fármacos, 4 de diciembre de 2020
El dos de diciembre, Vanity Fair publicó un articulo denunciando como la FDA ha venido inspeccionando las plantas de manufactura de vacunas (Eban, K. The COVID Vaccines Are Approaching. Is the FDA Ready to Inspect. Vanity Fair, 2 de diciembre de 2020 https://www.vanityfair.com/news/2020/12/fda-covid-vaccine-plant-inspectors) A continuación resumimos los puntos más importantes.
La FDA cuenta con un grupo especializado en la supervisión de plantas de fabricación de productos biológicos “Team Biologics”, que consta de 14 investigadores que deben inspeccionar 280 plantas de producción de vacunas y derivados de la sangre. Arie Menachem era uno de los miembros de este equipo. Menachem tiene una maestría en bioquímica y trabajó durante 13 años en control de calidad y cumplimiento de normas en varias compañías farmacéuticas antes de unirse a la FDA en 2014. Desde que renunció a su trabajo en la FDA en mayo de 2019, está trabajando con una importante empresa farmacéutica europea.
El 22 de octubre de 2018, Menachem fue a inspeccionar una planta productora de vacunas de Merck Sharp & Dohme ubicada en Durham, Carolina del Norte. Esta planta ocupa un terreno equivalente al de 13 campos de futbol, y produce varias vacunas, incluyendo las de la varicela, el herpes y la M-M-RII, que previene las paperas, el sarampión y la rubeola y se administra a los niños a partir del primer año. Menachem tenía nueve días para realizar su tarea. Vale la pena resaltar que Vanity Fair confirmó el relato de la inspección que hizo Menachem y los eventos que ocurrieron en Team Biologics, a través de entrevistas con cuatro empleados o exempleados de la FDA, incluido Menachem, haciendo una revisión detallada de documentos y un análisis de los datos de inspección de Team Biologics. Una persona familiarizada con la investigación de Merck describió la actitud de la FDA como de maleficiencia.
La contaminación de las plantas que producen inyectables estériles puede producir muertes, y los que trabajan en ellas tienen que tomar muchas precauciones, por ejemplo, tienen que llevar trajes estériles y no se pueden trasladar de una zona menos estéril a otra más estéril sin cambiarlos, pare evitar introducir gérmenes. También tienen que moverse lentamente, para no afectar el flujo de aire. Las condiciones de esterilidad van siendo más estrictas a medida que se acercan al área donde está el producto terminado, pues podría haber ampollas de producto estéril abiertas.
La tarea de Menachem se complicó cuando su supervisor le envió un documento de 19 páginas escrito por un trabajador anónimo de la empresa. Las acusaciones eran muy serias. Al parecer los trabajadores defecaban y orinaban en sus uniformes, y se había detectado restos de heces en el suelo de la planta de producción. Esto podría explicarse porque para ir al baño, los trabajadores tienen que sacarse el uniforme y volvérselo a poner, y cada uno de esos pasos puede consumir alrededor de 15 minutos. El problema era tan grave que la empresa que lavaba y abastecía los uniformes para la planta se quejó a Merck de las condiciones poco salubres de los mismos.
Una de las cosas más preocupantes es que ese mismo informante había enviado, en enero de 2016, una carta a la FDA que nunca llegó a manos del Team Biologics, y que incluía acusaciones parecidas: materia fecal en uniformes estériles y en el suelo de áreas controladas; un guante lleno de orina en un basurero que se encontraba en el área de producción crítica, un video mostrando a técnicos bailando en una de las salas limpias, y que hubieran podido estar contaminando el aire. Las acusaciones mostraban que la planta estaba fuera de control y que la seguridad de los pacientes estaba en peligro. En la carta de 2018, el informante se preguntaba cómo podía ser que se permitieran todas estas violaciones en una planta que tiene que estar muy bien regulada por la naturaleza de los productos que manufactura.
Dada la gravedad de las acusaciones, Menachem pidió apoyo a la FDA. En realidad, la FDA había enviado al menos dos inspectores para las tres inspecciones previas. Cuando hay más de un inspector, se puede hablar con los empleados individualmente para obtener una versión mas precisa de lo que sucede en la planta. Además, es la estrategia que recomienda la FDA cuando ha recibido información de un delator. Según Menachem, su supervisor le negó la solicitud y además le impidió que hiciera una investigación adecuada, aún cuando pudo corroborar aspectos claves de las acusaciones del delator.
Menachem logró ponerse en contacto con el delator, quien compartió la foto de un cubo de basura con un cartel para que los trabajadores desecharan los uniformes con heces, orina o sangre. La carta del denunciante decía que los contenedores de basura se habían colocado en mayo de 2018 fuera de los vestidores de hombres y mujeres, cerca de las áreas de producción, cuando Cintas se quejó de haber recibido cinco prendas contaminadas con sangre, orina o materia fecal en el transcurso de un mes. Pero los contenedores fueron retirados durante la inspección de Menachem, le dijo el delator.
Cuando Menachem quiso ver las quejas que había presentado Cintas contra la planta, los funcionarios de la planta redactaron (es decir, tacharon parte de la información) 13 de las 15 cartas que compartieron con Menachem, indicando que era información de naturaleza financiera. Habían pronunciado “la palabra mágica”, dijo Menachem. “No puedo preguntarles sobre asuntos financieros”. Si bien las plantas de fabricación deben proporcionar a la FDA todos los materiales relacionados con la calidad del producto, no tienen que compartir información relacionada con sus operaciones comerciales
Menachem estaba tan preocupado que él mismo se convirtió en delator. En noviembre de 2018, un mes después de la inspección de Merck, presentó una queja ante la Oficina de Asesores Especiales de EE UU, una agencia federal independiente que protege a los denunciantes del gobierno, afirmando que la FDA no estaba regulando adecuadamente las plantas de fabricación de vacunas y productos biológicos. Además, Menachem alegó que después de las inspecciones a Merck y otras tres plantas de manufactura, su supervisor y otros funcionarios de la FDA minimizaron indebidamente sus hallazgos y permitieron que las instalaciones siguieran sin aplicar las regulaciones.
El 11 de marzo de 2019, Menachem dijo que estaba en Raleigh, Carolina del Norte, viajando por trabajo, cuando recibió una llamada de su supervisor: Alguien iría a su hotel en una hora para confiscar su computadora del gobierno. Menachem solo pudo maravillarse de la ironía. La agencia se había negado a enviar refuerzos a una planta de fabricación de Carolina del Norte para ayudarlo a interrogar a un informante confidencial que había alegado graves abusos de salud pública, pero cuando se trató de quitarle su computadora, la agencia se movió como una máquina bien engrasada.
Pronto, Menachem estaba siendo investigado por trabajar parte del tiempo a distancia, un arreglo que su supervisor había aprobado verbalmente. Un abogado de la Oficina del Asesor General de Salud y Servicios Humanos le ofreció un trato: si retiraba su queja contra la agencia, la FDA detendría su investigación y Menachem podría regresar al servicio del gobierno en el futuro. En cambio, Menachem renunció. Tras su renuncia dijo “Si la FDA tiene que asegurar que todos hacen las cosas correctamente, la FDA no está haciendo su trabajo”.
La FDA se defendió diciendo que su responsabilidad es asegurar que el público estadounidense tiene acceso a productos médicos seguros y efectivos, producidos de acuerdo con las prácticas de buena manufactura vigentes. Merck dijo que si bien en alguna ocasión se encontraron contaminantes en los uniformes que se enviaron a la lavandería, esos eventos nunca pusieron en peligro a los pacientes, ni la calidad del producto.
A pesar de todo esto, no hay motivos para pensar que las vacunas amenazan la salud y seguridad de los estadounidenses. Los programas de inmunización siguen siendo uno de los mayores logros de salud pública, y han logrado erradicar la polio y la viruela.
Sin embargo, la reciente politización de las decisiones reguladoras que ha promovido la administración Trump contribuye a erosionar la confianza de los estadounidenses en las vacunas y en las decisiones de la FDA. Por otra parte, al habernos centrado en el desarrollo de las vacunas contra el COVID 19, se ha descuidado la importancia de asegurar que los procesos de manufactura son adecuados.
La experiencia de Menachem en Team Biologics cobra importancia porque cuestiona como la FDA supervisa las plantas de manufactura que producirán las vacunas COVID-19. Estas instalaciones enfrentan presiones financieras y de producción que a menudo pueden comprometer la seguridad, por lo que la supervisión regulatoria se convierte en una labor todavía más importante. Además, trasladar cualquier fármaco en desarrollo de un laboratorio controlado a la planta de manufactura, y aumentar la producción de miles a millones de dosis, podría ser un campo minado de peligros, que podría resultar en fármacos inestables o impuros.
Cuatro personas familiarizadas con el trabajo de Team Biologics dijeron a Vanity Fair que los 14 investigadores están divididos; y enfrentan conflictos, desacuerdos, quejas de personal y baja moral, y sus supervisores tienen poca experiencia. Los supervisores diluyen rutinariamente las recomendaciones que hacen los investigadores en relación con los cambios urgentes que se deben hacer en las plantas de manufactura, dijeron esas cuatro personas. Entre 2015 y 2019, a pesar de que se detectaron problemas graves, ni una sola de las inspecciones realizadas por Team Biologics resultó en una carta de advertencia, el método principal que utiliza la FDA para obligar a una planta de medicamentos a cumplir con las reglas de fabricación reveló un análisis de los informes de inspección de la FDA. Esta actitud permisiva hacia las plantas de vacunas y biológicos ha permitido que las plantas de manufactura con déficits de calidad continúen funcionando sin obstáculos, dijo Menachem.
En su declaración, un portavoz de la FDA dijo que la FDA “interacciona continuamente con los fabricantes para ayudar a resolver los problemas de proceso y de cumplimiento de las regulaciones. La comunicación abierta a menudo logra que se corrijan los hallazgos de las inspecciones de forma más oportuna y efectiva que el proceso regulatorio”.
Incluso antes de que se apruebe una vacuna COVID-19, las plantas de manufactura ya la están produciendo para estar listas por si la FDA otorga su aprobación por emergencia. Pero hasta ahora esas plantas no han sido plenamente inspeccionadas por la FDA, cuando la agencia suele realizar estas inspecciones antes de aprobar un nuevo medicamento, dijo a Vanity Fair una persona familiarizada con el proceso. En su lugar, los investigadores de Team Biologics están haciendo visitas a las plantas y describiendo sus hallazgos en memorandos internos, en lugar de escribir los típicos informes de inspección. “Esos no se darán a conocer públicamente, por eso lo hacen”, dijo esa persona a Vanity Fair. “No es un buen proceso. Parecería que mucha gente está tratando de diluir cualquier hallazgo, si es que hay alguno”.
Un portavoz de la FDA declaró que la FDA, para evaluar las plantas que fabrican productos autorizados por uso en emergencias, utiliza la información de los fabricantes, revisa los registros de las empresas, hace visitas a las plantas y evalúa el historial de la empresa relacionado con el cumplimiento de las normas. Hasta la fecha ha investigado a dos fabricantes de vacunas COVID-19.
Merck no es ajeno a las denuncias de delatores relacionadas con las vacunas. En 2010, dos virólogos de Merck presentaron una demanda de delator en el Tribunal de Distrito de EE UU para el Distrito Este de Pensilvania, alegando que los científicos de la empresa, con el conocimiento de los ejecutivos de Merck, utilizaron técnicas inadecuadas de análisis y manipularon los datos para afirmar falsamente que su vacuna MM-RII tuvo una tasa de eficacia del 95%. Según la demanda, Merck lo hizo para que la FDA volviera a otorgar el permiso de comercialización a la vacuna, y al combinarla con la vacuna contra la varicela crear una nueva vacuna llamada ProQuad. La demanda alegó que la vacuna M-M-RII tenía una tasa de eficacia más baja, lo que podría haber provocado un resurgimiento de las paperas. El caso aún está en litigio y ambas partes han solicitado un juicio sumario.
El portavoz de Merck describió la demanda como “completamente infundada” y dijo: “Merck confía en que prevalecerá en los tribunales”.
Aunque la FDA, aproximadamente cada pocos años, intenta inspeccionar todas las plantas de manufactura que producen ingredientes de medicamentos o dosis terminadas para el mercado estadounidense, da prioridad a productos de alto riesgo como las vacunas. La agencia también suele inspeccionar las plantas antes de aprobar un nuevo medicamento o si se entera de que hay condiciones peligrosas.
Los investigadores de la FDA documentan los problemas que encuentran en un informe llamado Formulario 483. También clasifican sus inspecciones, recomendando uno de tres resultados diferentes. “Ninguna acción indicada” significa que la planta está funcionando de manera segura. “Acción voluntaria indicada” significa que la planta debe hacer correcciones, pero sin urgencia. “Acción oficial indicada”, el hallazgo más serio, significa que es probable que la FDA restrinja la fabricación de una planta y requiera cambios inmediatos. Si la planta no cumple, podría recibir una carta de advertencia. Eso puede llevar a más sanciones y ser catastrófico para la empresa.
Las observaciones de la FDA y las cartas de advertencia generalmente son públicas, lo que cumple una función vital: “Ayuda a que las empresas sean honestas”, dijo Lynn, un exempleado de la FDA. “Con el tiempo, saben que si no lo están haciendo bien, la información saldrá al dominio público y es posible que tengan que responder”.
Pero esa transparencia ha estado notablemente ausente durante la Operation Warp Speed, porque el programa ha financiado el desarrollo de candidatos a vacunas que pueden o no ser aprobados, y ya se han fabricado millones de dosis de vacunas. Si la FDA otorga lo que se llama una autorización de uso por emergencia para una vacuna COVID-19, bajo un estándar que no cumple con el requisito de una aprobación completa, ni siquiera está claro si la FDA requerirá inspecciones completas de las plantas de fabricación.
Pero, por la misma función de las vacunas, el proteger a las personas sanas, requiere una mayor vigilancia, dijo el Dr. Peter Hotez, investigador de vacunas y decano de la Escuela Nacional de Medicina Tropical del Baylor College of Medicine. “El listón de las vacunas COVID debe ser más alto, porque se inyectan a personas que en general están bien para evitar que enfermen, y el margen de error debe ser menor”, dijo. Con una vacuna COVID-19, “se podría estar infectando a toda la población de los Estados Unidos, y si hay errores, afectarán a 330 millones de personas”.
Para examinar el historial de la FDA en la vigilancia de las plantas de fabricación de vacunas, Vanity Fair pidió a Redica Systems (anteriormente conocida como Govzilla), que dice tener la mayor cantidad de registros de inspección de la FDA disponibles al público, que examine las observaciones y los resultados de las inspecciones realizadas por Team Biologics. Los resultados fueron sorprendentes. Entre 2015 y 2019, los investigadores de Team Biologics documentaron problemas u observaciones en el 86% de sus inspecciones. Y, sin embargo, ni una sola de esas inspecciones resultó en una carta de advertencia.
Esto contrasta notablemente con las inspecciones a las plantas de medicamentos para humanos realizadas por el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. Durante el mismo período de cinco años, sus inspectores documentaron problemas u observaciones en el 51% de sus inspecciones. No obstante, esta tasa más baja resultó en cartas de advertencia en casi el 4% de las veces. Eso está más en línea con el historial de Team Biologics de 2010 hasta 2014, cuando el 77% de sus inspecciones dieron lugar a observaciones y más del 3% de sus inspecciones resultaron en cartas de advertencia.
Cuatro empleados actuales u exempleados de la FDA dijeron que era bien sabido, dentro de la FDA, que la Oficina de Cumplimiento rara vez emitía cartas de advertencia a las plantas productoras de biológicos. Aunque la razón no está clara, uno de esos empleados sugirió que tiene una orientación “muy pro-industria”.
