El consumo de esteroides por vía oral puede dañar la piel. También se han documentado casos de adelgazamiento de la piel y aparición de hematomas tras el consumo de esteroides inhalados.

Un ensayo clínico aleatorio, controlado y de doble ciego en el que se utilizó triamcinolone para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica provee información útil sobre la frecuencia con que ocurren este tipo de eventos.

El 11,2% de los pacientes tratados con triamcinolone experimentó hematomas con el esteroide y 3,7% con el placebo, mientras que el 2,4 y 0,5% respectivamente sufrieron atraso en el cierre de las heridas quirúrgicas. Estos efectos adversos de tipo cutáneo fueron dependientes de la dosis y empeoraron con la edad.

El uso de corticoesteroides por inhalación no impide que se produzcan efectos adversos en lugares distantes de las vías aéreas. Esta es una de las razones para utilizar la dosis mínima efectiva de corticoides por inhalación, especialmente en la población adulta mayor.

Los esteroides por vía oral pueden ocasionar problemas de la piel incluyendo acné, adelgazamiento, hematomas, hipertricosis, atrasos de la cicatrización y estrías [1,2]. La administración de esteroides por vía inhalada no evita que aparezcan efectos adversos lejos de las vías aéreas, incluyendo efectos cutáneos [2]. Los resúmenes de las características de los esteroides inhalados que se comercializan en Francia mencionan el adelgazamiento de la piel y la aparición de hematomas [3]. Un ensayo clínico ha permitido cuantificar este riesgo.

Un ensayo clínico controlado con placebo y de doble ciego que utilizó triamcinolone. Este ensayo clínico se realizó en EE.UU. y comparó triamcinolone inhalado con placebo en 1116 pacientes de entre 40 y 69 años (media de 56) con enfermedad pulmonar obstructiva crónica entre leve y moderada (COPD). A estos pacientes se les dio seguimiento entre 3,5 y 4,5 años [a] [4].

Los pacientes fueron interrogados cada tres meses acerca de sus síntomas respiratorios y sobre la aparición de posibles reacciones adversas de tipo cutáneo. También se tuvieron en cuenta los niveles de seguimiento del tratamiento médico. Se animó a los pacientes para que informasen sobre la aparición de cambios en la piel, especialmente eritema, acné, hematomas, y atraso en el cierre de los cortes y heridas [4].

A los 18-24 meses de seguimiento, los pacientes respondieron un cuestionario cada seis meses sobre las reacciones cutáneas desde su última consulta (eritema, piel seca, hematomas etc.). También se tuvo en cuenta la exposición a la luz solar, la utilización de protector solar, el consumo de aspirina y de antiinflamatorios no esteroideos [b] [4].

Problemas de salud que dependen de la dosis y son más frecuentes en los adultos mayores. Se obtuvieron resultados de 1.086 pacientes que mostraron efectos adversos de tipo cutáneo como hematomas y atrasos en la cicatrización en cualquier parte del cuerpo, y se documentó que fueron más frecuentes en pacientes tratados con triamcinolone a una dosis superior a 600 µg diarios y especialmente cuando se utilizaba la dosis recomendada en este estudio de 1200 µg diarios.

Entre los pacientes que cumplieron con el tratamiento [c] (54,7% del grupo tratado con triamcinolone y 59,6% del grupo placebo) el 11,2% de los tratados con triamcinolone presentaron hematomas comparado con 3,7% de los pacientes en el grupo placebo (p<0,0001); y 2,4% de los pacientes en el grupo tratado con triamcinolone experimentó atraso en la curación de las heridas comparado con 0,5% en el grupo placebo (p<0,001) [4]. El riesgo de atraso en la cicatrización fue más de cuatro veces superior entre los pacientes de 56 años y mayores [d].

No hubo diferencia estadísticamente significativa para otros efectos adversos de tipo cutáneo, incluyendo eritema y acné.

En resumen. Los resultados de triamcinolone se pueden aplicar a todos los corticoides inhalados. Confirman los efectos adversos de tipo cutáneo de los esteroides inhalados, especialmente cuando se utilizan en dosis elevadas. Esta es la razón por la que se deben utilizar las dosis mínimas efectivas de esteroides inhalados, especialmente en pacientes mayores.

Notas:
a. Según el libro de texto de farmacología clínica Martindale, las dosis elevadas de triamcinolone acarrean un mayor riesgo de miopatía proximal que otros esteroides, y la retención de sodio es menor que cuando se utiliza prednisolona. No se menciona ningún riesgo cutáneo. Por vía inhalada (como en el caso del asma), la dosis usual es de 600 a 800µg al día [ref 5].
b. En este ensayo, la exposición a la luz no aumentó el riesgo de hematoma. El 87,7% de los pacientes que experimentaron efectos adversos de tipo cutáneo y el 78,8% del resto de los pacientes habían consumido aspirina o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (p=0,001). Los pacientes incluidos en el grupo placebo tenían más posibilidades que los pacientes en el grupo tratado con triamcinolone de consumir aspirina o un AINE (11,4% y 9,6% respectivamente) [ref 4].
c. Los pacientes que siguieron el tratamiento fueron aquellos que consumieron al menos la mitad de la dosis de triamcinolone durante el periodo del estudio, y para ello se pesaron los inhaladores al principio y al final del ensayo clínico [ref 4].
d. En este ensayo se estudiaron otros aspectos en subgrupos de pacientes (el eje hipotalamo-pituitario en 221 pacientes y la densidad ósea en 412 pacientes) al terminar el ensayo clínico, y al año y tres años de haberse terminado el estudio. Los resultados demostraron que no había relación entre la aparición de hematomas y el grado de alteración del eje hipotalamo-pituitario o el grado de desmineralización del hueso [ref 4].

– Durante más de 30 años se ha prescrito de forma rutinaria la administración de un esteroide a los neonatos prematuros durante sus primeros días de vida.
– Se ha descrito un número de efectos adversos inmediatos y los estudios de seguimiento de los prematuros hasta los 3 años de edad han aumentado las sospechas de secuelas neurológicas.
– Se realizó seguimiento hasta los 8 años de 146 niños que participaron en un ensayo aleatorio, controlado con placebo, sobre la terapia con esteroides sistémicos en el periodo postnatal inmediato.
– La altura media fue inferior en el grupo tratado con dexametasona que en el grupo control con placebo (121-122cm, según el sexo, frente a 124-126cm) y la circunferencia craneal media también fue inferior (49,8cm frente a 50,6cm).
– Las puntuaciones en varios tests motores y cognitivos, así como algunos exámenes escolares, fueron inferiores en los niños expuestos a dexametasona.
– La presencia de discapacidades fue más frecuente en el grupo expuesto a dexametasona (28 de 72 niños frente a 16 de 74 del grupo control; p<0,05).
– Estos datos confirman los efectos adversos neurológicos del tratamiento prolongado con esteroides sistémicos en el periodo postnatal inmediato de los neonatos prematuros. Dicho régimen de esteroides no debería utilizarse más en este contexto.

El tratamiento con esteroides, tanto antes como después del nacimiento del neonato prematuro, sigue siendo habitual. Poco a poco el balance riesgo-beneficio está más claro y parece que varía en situaciones diferentes.

La administración de esteroides a la madre algunos días antes del parto reduce la morbilidad y la mortalidad de los neonatos antes de la semana 34 de embarazo con la presencia de efectos adversos conocidos y aparentemente aceptables [1].

Durante más de 30 años, la administración de esteroides a los neonatos prematuros con trastornos respiratorios graves ha sido una práctica protocolizada [2-4]. Unos 20 ensayos clínicos de metodología sólida, que incluyen un total aproximado de 3.000 neonatos prematuros, aportan datos sobre la administración de esteroides durante los 4 primeros días de vida [2]. Un meta-análisis de estos ensayos concluyó que los esteroides eran beneficiosos a corto plazo al reducir la incidencia de displasia broncopulmonar y facilitar la extubación [2].

Sin embargo, se determinó que este tratamiento tenía un balance riesgo-beneficio negativo debido a los efectos adversos a corto plazo observados durante estos ensayos. Ahora el seguimiento a largo plazo también ha revelado un impacto negativo sobre el desarrollo neurológico de estos niños.

A corto plazo: muchos efectos adversos
El análisis de los ensayos clínicos a corto plazo ha demostrado que los neonatos prematuros que han recibido tratamiento con esteroides son más propensos que los pertenecientes al grupo control a desarrollar trastornos gastrointestinales graves (hemorragia gastrointestinal, perforación intestinal), así como hipertensión arterial y trastornos metabólicos glucémicos. También se ha notificado un crecimiento en altura y de circunferencia craneal más lento, como así también hipertrofia cardiomiopática [2,5-7].
Los ensayos aleatorios, controlados con placebo, a menudo con un número reducido de neonatos participantes, reflejaron la posibilidad de trastornos neurológicos en los niños, a los cuales se realizó seguimiento hasta la edad de 1 a 4 años [2,8-12].

Los nuevos datos a largo plazo confirman estos riesgos [a,b].

Ocho años de seguimiento de una población de estudio controlada con placebo
Entre 1992 y 1995 se llevó a cabo un ensayo aleatorio en 6 hospitales asiáticos [13]. El ensayo inicial a doble ciego incluyó 262 neonatos prematuros con un peso al nacer entre 500g y 1.999g (media aproximada de 1.400g). Todos los neonatos recibieron ventilación mecánica en las 6 primeras horas tras el nacimiento [13,14]. Dentro de las 12 primeras horas tras el nacimiento se les administró un placebo o 0,25 mg de dexametasona por kilogramo de peso dos veces al día durante siete días. La dosis de dexametasona se redujo en forma gradual durante 28 días.

La tasa de mortalidad fue alta y similar en ambos grupos (aproximadamente 30%); sólo 159 niños alcanzaron la edad escolar [c] [14].

Se realizó seguimiento de 146 niños (72 en el grupo dexametasona y 74 en el grupo placebo), lo que representa un 92% de los sobrevivientes, hasta una edad media de 8 años [13]. Las evaluaciones incluyeron: examen funcional por un fisioterapeuta, evaluación del rendimiento escolar por un profesor “especialmente formado”, examen físico y neurológico por un neurólogo pediatra y una entrevista con la madre [d]. Los evaluadores no conocían la asignación del tratamiento.

Crecimiento más lento. La altura media de los niños en el grupo dexametasona fue significativamente inferior: 122,8cm en niños (frente a 126,4cm) y 121,3cm en niñas (frente a 124,7cm) (p<0,05). La circunferencia craneal media también fue significativamente inferior (49,8cm frente a 50,6cm; p<0,05).

Resultados inferiores en los tests de habilidades motoras. Los niños expuestos a dexametasona mostraron habilidades motoras inferiores: el doble de niños tuvieron puntuaciones inferiores a un quinto percentil para su edad (40% en el grupo dexametasona, 20% en el grupo control) (p=0,01) (13). La coordinación motora también fue peor, así como la percepción visual y la coordinación mano-ojo.

No hubo diferencias en la incidencia de trastornos visuales y auditivos en ambos grupos.

Puntuaciones inferiores para las habilidades cognitivas. Las puntuaciones del coeficiente de inteligencia (IQ), tanto global como en los subanálisis verbales y no verbales, fueron inferiores en el grupo dexametasona que en el grupo placebo (78 puntos frente a 84 puntos) [13]. Las puntuaciones de velocidad, concentración y organización (evaluadas en la misma escala) también fueron inferiores en el grupo expuesto al esteroide.

El mismo número de niños en cada grupo asistió a una escuela de educación especial. Los niños en el grupo dexametasona presentaron puntuaciones inferiores en aritmética, trascripción fonética y gramática. Por el contrario, no había diferencias en los resultados de comprensión verbal, comprensión auditiva, comprensión escrita, discriminación semántica, análisis verbal o capacidad de adaptación.

Discapacidad general mayor. Los autores definieron la discapacidad como la presencia de parálisis cerebral, el estado cognitivo inferior al quinto percentil para la edad, la necesidad de audífonos y/o una agudeza visual inferior a 20/60 [13]. En el grupo dexametasona más niños tuvieron una o más de estas discapacidades, con 28 niños afectados (39%) frente a 16 niños en el grupo placebo (22%) (p<0,05) [e].

El número de niños con parálisis cerebral fue mayor en el grupo dexametasona pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (17/72 frente a 9/74) [13].

Dejar de utilizar el tratamiento prolongado con esteroides sistémicos en el periodo postnatal inmediato
Resulta inusual que se realice un seguimiento prolongado en un ensayo aleatorio, controlado con placebo, de un tratamiento en neonatos prematuros. Los resultados son importantes y aportan un nivel de evidencia fuerte. Confirman los riesgos neurológicos a largo plazo de la administración de esteroides sistémicos en neonatos prematuros en el periodo postnatal inmediato. Dicho régimen de esteroides no debería utilizarse más en este contexto.

Notas:
a. Hay datos de seguimiento de niños de 13 a 17 años quienes cuando eran neonatos participaron en un estudio controlado con placebo de tratamiento sistémico tardío (a partir de la segunda semana de vida) con dexametasona durante una semana. A muchos de estos niños no se les pudo dar seguimiento (solo a 142 de un total de 287 participantes), y se administraron esteroides al 39% de los niños en el grupo placebo, con lo que disminuyó la validez de los resultados [ref 15, 16]
b. Los esteroides se seguían utilizando a principios del 2000 [ref 17, 18] a pesar de que las guías que se habían publicado no lo recomendaban.
c. El seguimiento de estos niños hasta los dos años de edad mostró que el grupo tratado con dexametasona tenía un crecimiento más lento y trastornos del desarrollo del sistema nervioso, pero las diferencias no eran significativas [ref 21]
d. El estatus socioeconómico de los padres de los niños era parecido en los dos grupos, al igual que la educación de la madre y la frecuencia de infecciones neonatales [ref 13]
e. Siete niños en el grupo control recibieron un esteroide durante 3 a 5 días para problemas respiratorios. A pesar de ello fueron incluidos en el análisis. Si fueran excluidos, la tasa de discapacidad seria superior en el grupo de la dexametasona. No se conocen los detalles de otros parámetros analizados en este estudio [ref 13]

Los análogos de la eritropoyetina humana son uno de los tratamientos más utilizados en los servicios de oncología. Muchos enfermos de cáncer presentan anemia (ya sea por el tratamiento o por el propio tumor), así que la administración de fármacos como epoetina o darbepoetina (que estimulan la producción de glóbulos rojos y, en consecuencia, los niveles de hemoglobina) pronto se convirtió en una opción idónea para estos pacientes, desplazando a las clásicas trasfusiones sanguíneas.

La FDA estableció el año pasado una serie de recomendaciones sobre el tema (por ejemplo, que los fabricantes advirtiesen en el prospecto de los posibles riesgos) a la espera de nuevas evidencias [1].

En febrero se publicó una revisión sistemática de ensayos clínicos a fin de evaluar la mortalidad y el riesgo de acontecimientos tromboembólicos asociados a la administración de epoyetinas en pacientes con anemia asociada a un proceso canceroso no hematológico [2]. El estudio incluyó 51 ensayos clínicos con 13.611 pacientes donde se evaluaron las tasas de mortalidad, y 38 ensayos con más de 8.000 pacientes donde se evaluaron los acontecimientos tromboembólicos.

La revisión encontró que los pacientes con cáncer que reciben epoyetinas tienen un mayor riesgo de acontecimientos tromboembólicos (334 entre 4.610 pacientes tratados frente a 173 entre 3.562 pacientes control; 7,5% frente a 4,9%; RR=1,57; IC95% 1,31-1,87) y un mayor riesgo de muerte (RR=1,10; IC95% 1,01-1,20).

Los autores concluyeron que los resultados sugerían que la administración de fármacos estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con cáncer y anemia se asocia a un aumento de acontecimientos tromboembólicos (1,57 veces mayor) y de la mortalidad (1,10 veces mayor). Consecuentemente plantearon la necesidad de valorar la seguridad del uso de epoyetinas en estos pacientes [2].

Para los autores, la mayor incidencia de trombos no explica ese aumento del 10% de la mortalidad. Por el contrario, señaló que hay pruebas de que los fármacos, que son formas sintéticas de una hormona natural llamada eritropoyetina, estimulan directamente el crecimiento y la propagación de tumores. Aunque el plantel científico de Amgen no concuerda con esa explicación [3].

Nuevas advertencias en el etiquetado
A sólo unos días de que los expertos de la FDA se reunieran para evaluar el tema, los reguladores pidieron a los productores que añadieran nuevas advertencias indicando el riesgo de muerte y de aceleración del crecimiento del tumor en pacientes con diversos tipos de cáncer, incluyendo el de mama y el cervical. Estos riesgos se producen al utilizar dosis para alcanzar niveles de hemoglobina superiores o iguales a 12 g/dL, que es el umbral que habitualmente se utiliza en la práctica clínica. El año pasado, la agencia había recomendado que se añadieran advertencias similares al utilizar estos productos en el tratamiento de otros tipos de cáncer (cabeza y cuello, pulmonar de células no pequeñas, linfomas y tumores de mama avanzados). La medida afectó a tres antianémicos, Aranesp (darbepoyetina alfa), Epogen (epoyetina alfa), y Procrit (epoetina alfa), fabricados por Amgen y Johnson & Johnson [4,5].

Restricciones en pacientes con cáncer
Tras la reunión de expertos de la FDA, y por tercera vez desde 2004, la FDA ha vuelto a aconsejar que se restrinja seriamente su uso en pacientes con cáncer [5]. El comité concluyó, por 13 votos a uno, que los productos podían seguir en el mercado para su utilización en pacientes oncológicos; sin embargo, por nueve votos contra cinco recomendaron que no se utilizasen en personas con tumores de cabeza, cuello y mama, en los que se ha demostrado que su uso puede ser más peligroso.

Asimismo, por once votos a dos, los asesores de la FDA pidieron que se limitase el uso de antianémicos únicamente a los casos de cáncer más avanzado y no se administrasen a las personas que tienen más probabilidades de sobrevivir (tumores en fases muy iniciales, o en personas que están recibiendo quimioterapia después de la cirugía para reducir el riesgo de recaídas, por ejemplo).

En abril de 2007 la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) elaboró un documento de consenso con algunas recomendaciones sobre el empleo de antianémicos [6]:
– Nunca deben utilizarse como profilaxis (si el paciente no tiene anemia) porque aumentaría el riesgo de tromboembolismo.
– No se deben usar para la anemia asociada al cáncer que no es secundaria a la quimioterapia.
– No hay que administrarlos cuando la anemia se ha producido debido a la radioterapia.
– Sólo habría que darlos en pacientes con anemia inducida por la quimioterapia, cuyas cifras de hemoglobina sean inferiores a 11 g/dl, y cuando la anemia no se pueda corregir de otra forma (hierro, vitamina B12, etc.)
– Se administrarán hasta que el enfermo alcance un nivel de 12 g/dl de hemoglobina, y a partir de esa cifra se suspenderá este tratamiento.

Repercusiones de la medida
Como temían los principales fabricantes de estos fármacos antianémicos (Amgen y Johnson & Johnson), el comité de expertos de la FDA no ha recomendado que se prohíba totalmente su uso en pacientes oncológicos, algo que les habría hecho perder a cada empresa más de mil millones de dólares anuales (unos €640 millones) [6]; y aunque la FDA no está obligada a obedecer este tipo de dictámenes consultivos, la realidad es que sí suele hacerlo.

Los que defienden a los pacientes estadounidenses se han mostrado preocupados por esta situación desde que comenzaron a apuntarse las primeras dudas sobre la seguridad del tratamiento con antianémicos. “Llevan años en el mercado, las aseguradoras se han gastado miles de millones de dólares, millones de pacientes han sido tratados y quedan sin responder las mismas preguntas de siempre”, ha asegurado Carlea Bauman, presidenta de la Coalición Cáncer de Colon [6].

El propio director de la FDA para nuevos fármacos, John Jenkins, expresa sentimientos semejantes y señala que “de la discusión se extrae claramente que ellos están preocupados por los riesgos de estos medicamentos, pero su alcance no está claro. En este momento no disponemos de los datos perfectos” [6].

Pfizer y Nektar Therapeutics Inc anunciaron que los ensayos clínicos con insulina inhalada Exubera detectaron un aumento de casos de cáncer de pulmón, lo cual llevó a Nektar a poner fin a sus planes de comercializar el producto [1]. En octubre de 2007 Pfizer había anunciado que suspendía la comercialización de Exubera por razones comerciales [2].

En una carta a los profesionales de la salud de EE.UU., para anunciar cambios en el etiquetado, Pfizer señaló que en los ensayos clínicos se produjeron seis nuevos casos de cáncer primario de pulmón entre los 4.740 pacientes tratados con insulina inhalada (Exubera) y un nuevo caso entre los 4.292 pacientes tratados en el grupo control. También ha habido una notificación postcomercialización de neoplasia primaria de pulmón en un paciente tratado con Exubera [3].

Agregan que fueron muy pocos casos para determinar si la aparición de estos eventos está relacionada con el uso de insulina inhalada Exubera y que todos los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón tenían un historial de tabaquismo [3,4].

La información nueva que originó la inclusión de esta advertencia en el etiquetado se basa en la revisión permanente de los datos del programa de ensayos clínicos de Exubera, y en la evaluación de la experiencia post-comercialización realizada por Pfizer y la FDA.

Debido a que algunas personas siguen utilizando Exubera, incluyendo aquellas incorporados al Programa de Transición Extendida [5], es decir el abastecimiento del fármaco en pacientes en quienes la rotación es dificultosa, o a ensayos clínicos, y debido a la disponibilidad limitada de Exubera, Pfizer está trabajando en estrecha colaboración con los pacientes y sus médicos para asegurar una transición ordenada y para darles continuidad con tratamientos alternativos [1]. El Programa de Transición Extendida comprende al período entre el 16 de enero de 2008 hasta el 30 de septiembre de 2008 [6].

En marzo de este año, Eli Lilly dio por terminado su programa de insulina inhalada Fase III AIR para la diabetes tipo 1 y tipo 2, y Novo Nordisk también anunció recientemente que estaba suspendiendo el desarrollo de su producto de insulina inhalada, AERx. MannKind Corp en EE.UU. continúa con el desarrollo de su programa Technosphere Insulin, que se encuentra en ensayos clínicos de fase III [1].

Referencias:

La FDA, a través de su página web, ha dicho que está realizando un estudio para determinar si hay una asociación entre montelukast y la aparición de cambios de comportamiento, de humor, ideaciones suicidas y suicidio entre los pacientes que lo consumen. El montelukast es un antagonista del receptor de leucotrienos y se utiliza para tratar el asma, los síntomas de la rinitis alérgica y para prevenir el asma inducido por el ejercicio físico.

La FDA ha aclarado que la divulgación de esta información no significa que la FDA haya concluido que hay una asociación causal entre este medicamento y los síntomas que se están estudiando. Tampoco significa que los profesionales deban dejar de recetar este producto. La FDA esta considerando pero no ha decidido si, dada la información disponible, debe que tomar alguna decisión reguladora.

Durante el último año, Merck & Co ha actualizado la información de la ficha técnica y del prospecto de montelukast para incluir los siguientes acontecimientos adversos post-comercialización: temblor (marzo 2007), depresión (abril 2007), riesgo de suicidio (ideación y comportamiento suicida) (octubre 2007) y ansiedad (febrero 2008).

En respuesta a las preguntas que ha recibido la FDA, La FDA y Merck están estudiando la asociación entre la utilización de montelukast y los cambios de comportamiento, humor y riesgo de suicidio. La FDA ha solicitado a Merck que evalúe los datos del estudio de montelukast para obtener mayor información sobre la aparición de ideación suicida y suicidio asociada a su uso. La FDA está revisando los estudios de postcomercialización y los informes de reacciones adversas en pacientes tratados con montelukast.

La FDA ha anticipado que, debido a la complejidad del análisis de las revisiones con respecto a la seguridad de esta droga, puede tomar hasta nueve meses completar dicha revisión. Tan pronto como la revisión esté completa, comunicará sus conclusiones y recomendaciones.