(What can we learn from drug marketing efficiency?)
BMJ 2008; 337 a2591 www.bmj.com/cgi/content/full/337/dec02_2/a2591
Traducido y resumido por Salud y Fármacos
D.P. Kao

Las agencias reguladoras de medicamentos han recibido críticas por permitir que se comercialicen medicamentos inseguros. Por ejemplo, 20 millones de personas consumieron rofecoxib (Vioxx) durante los cinco años antes de que fuese retirado del mercado, afectando negativamente la salud de decenas de miles de personas [1]. Las agencias reguladoras, incluyendo la FDA, se han visto presionadas para reducir el tiempo que utilizan para revisar la seguridad y eficacia de los medicamentos y emitir la autorización de comercialización de los mismos [2, 3, 4].

Por otra parte las técnicas de marketing han evolucionado mucho, lo que aunado a la rapidez de la revisión de seguridad de los medicamentos puede provocar que en poco tiempo un gran número de pacientes se expongan a un medicamento nuevo de riesgos desconocidos. En este artículo Kao presenta la evolución del tiempo que la FDA tarda en autorizar la comercialización de un producto, los mecanismos que se han utilizado para llegar ahí, y los problemas que puede acarrear. Luego provee un ejemplo de la rapidez con la que un medicamento puede ser aprobado y sugiere mejoras en los mecanismos para asegurar la seguridad de los medicamentos.

Tendencias en la aprobación de la comercialización de medicamentos
En 1992, el Congreso de los EE.UU., en respuesta a la falta de presupuesto y de personal dedicado a la aprobación de las solicitudes de comercialización de medicamentos, aprobó la ley de cuotas para la revisión de los medicamentos con receta, Prescription Drug User Fee Act in 1992. Gracias a esta ley la FDA pudo cobrar a los fabricantes de medicamentos y utilizar esos recursos para evaluar medicamentos nuevos y mejorar su infraestructura administrativa. A cambio, la FDA se comprometió a revisar el 90% de las solicitudes prioritarias de medicamentos nuevos en seis meses, y el 90% de las solicitudes ordinarias en 12 meses. El resultado fue que el periodo de revisión se redujo de 33,6 meses entre 1979-86 a 16,1 meses entre 1997-2002 [5]. La ley ha sido renovada tres veces desde 1992, y los ingresos de las cuotas representan el 43% del prepuesto de la FDA que se dedica a la vigilancia de los medicamentos [6]. Por su parte, las cuotas representan el 75% del financiamiento de la agencia europea de medicamentos (EMEA) y todo el financiamiento de la agencia británica proviene de la cuotas [7, 8, 9].

La dependencia financiera que tienen las agencias reguladoras de la industria farmacéutica ha sido criticada [2, 10]. Se ha reducido el tiempo que las agencias invierten en revisar un medicamento nuevo, pero la relación entre esta disminución y los problemas de seguridad que aparecen después de la comercialización es menos clara [2]. Desde que se aprobó la ley no se ha documentado un aumento en la retirada de medicamentos del mercado, pero un estudio reciente ha demostrado que los medicamentos que aprueba la FDA dos meses antes de la fecha límite que le impone la ley tienen más probabilidades de, por presentar problemas de seguridad, ser retirados del mercado, incluir una advertencia de caja negra o retiro voluntario de al menos una presentación que el resto de los medicamentos. Como estos problemas de seguridad no se han demostrado entre los medicamentos que se han aprobado tres meses antes o después de la fecha límite, los autores concluyeron que las fechas límites aumentan la probabilidad de que se produzcan problemas de seguridad [4].

Por otra parte, los problemas en la vigilancia postcomercialización pueden representar que los problemas de seguridad no se documenten hasta varios años después de su comercialización. Dependiendo del éxito de un producto, esto puede suponer que los pacientes queden expuestos a riesgos; y este riesgo es mayor cuando se conjuga un proceso rápido de revisión con los problemas de monitoreo postcomercialización.

Lanzamiento de la sitagliptina
El nuevo producto de Merck para tratar la hiperglucemia, la sitagliptina, es un ejemplo de la velocidad con que las compañías pueden comercializar sus productos. La FDA aprobó la sitagliptina 3,8 años después de que se descubriera el medicamento, en cambio en el caso del rofecoxib tardaron 5 años y entre 1990 y 1999 la media de la industria era de 14,2 años. Tras conseguir la autorización, Merck lanzó una campaña de marketing multifacética enfatizando que la sitagliptina era una nueva clase de medicamentos. En 48 horas se estaban realizando forums educativos, los visitadores médicos empezaron a hablar del producto, y a través de anuncios por Internet y vía satélite se informó a miles de profesionales de la salud y de investigadores. A los 90 minutos de la aprobación de la comercialización, este producto ya tenía una página de Internet, Merck había logrado contactar al 70% de los médicos y había distribuido los primeros lotes de sitagliptin en sus farmacias. En 14 días, Merck había concluido sus conversaciones con las compañías de seguros que cubren a 188 millones de pacientes, el 73% de la población que en EE.UU. cuenta con seguro de salud.

Merck también estableció una alianza con la Sociedad Americana de Diabetes para producir materiales educativos, guías para pacientes, y para entrenar a educadores para promover el diagnóstico temprano e identificar a los pacientes que no se controlaban con el tratamiento habitual [11]. Teniendo en cuenta que una tercera parte de los diabéticos no han sido diagnosticados y que la mitad de los diagnosticados no están bien controlados, estas estrategias ampliaban su mercado. El énfasis sobre la versatilidad del medicamento que se puede utilizar como tratamiento único y también como complemento al tratamiento significa que casi todos los diabéticos podían beneficiarse del tratamiento.

El éxito de la campaña se evidenció rápidamente. Una encuesta realizada un mes después de su comercialización demostró que el 14% de las recetas emitidas por los médicos de atención primaria para diabéticos tipo 2 eran de sitagliptina. Entre los endocrinólogos, el 20% de las recetas eran de sitagliptina, comparado con 22% de exenatida, 19% de rosiglitazona, y 16% de metformina [12]. Merck estima que a finales de 2007 se habían emitido tres millones de recetas y la sitagliptina era el segundo antidiabético oral en volumen de ventas en EE.UU. A finales del primer trimestre de 2006 se habían vendido 42millones de dólares de sitagliptina comparado con 272 millones en el primer trimestre de 2008. Es decir que en dos años la sitagliptina pasó a ser un medicamento de grandes ventas, con más de 1.000 millones de ventas anuales [13].

Motivos y métodos de marketing
El tiempo que un medicamento nuevo tarda en llagar al mercado se ha ido reduciendo durante los últimos 20 años [14]. Las compañías farmacéuticas necesitan responder a la demanda de los consumidores y a los cambios del mercado lanzando rápidamente sus productos y consiguiendo que los profesionales de la salud los receten. Las compañías se enfrentan a pérdidas de ingreso al caducar la patente, y los costos administrativos y legales asociados a la retirada de productos del mercado pueden ser muy cuantiosos [11, 15, 16]. Los gastos en investigación y desarrollo se invierten en productos nuevos, principalmente de clases nuevas de medicamentos.

La importancia de desarrollar productos nuevos y ser los primeros en comercializar una nueva clase se refleja en la disminución del periodo de tiempo entre la aprobación de un medicamento de una clase nueva y la aparición de un segundo producto de esa misma clase que se ha observado en los últimos 30 años. Ahora, la mayor parte de medicamentos nuevos que salen al mercado ya tienen un competidor en estadios avanzados de desarrollo. Es más, la media y mediana de los periodos de exclusividad en el mercado en una muestra de nueve se han reducido de 8,2 y 10, 2 en los años 1960s a 1,8 y 1,2 entre 1995 y 1998 (n=18 productos, P<0.0001 y P=0.0005, respectivamente) [5]. Cuando la compañía obtiene el permiso de comercialización tiene que movilizarse para captar el mercado antes de que aparezca el competidor.

Recientemente se han observado cambios importantes en las estrategias de marketing que han provocado cambios en la relación entre la industria, los profesionales de la salud y los pacientes. Los médicos son más conscientes del impacto que la propaganda tiene en sus hábitos prescriptivos, y la preocupación por los conflictos de interés ha provocado cambios en las políticas institucionales y se dificulta el acceso a los prescriptores [17]. Esto ha provocado que las campañas publicitarias se dirijan a los que financian los medicamentos y a los consumidores [11].

Las técnicas publicitarias también han avanzado mucho, lo que ha permitido que la industria pueda emitir sus mensajes mucho más rápidamente a los posibles consumidores y a los médicos [11]. Esto no es necesariamente negativo, al contrario, pero sí requiere que se fortalezcan los sistemas de vigilancia post-comercialización.

Vigilancia de la seguridad de los medicamentos
Muchos grupos han criticado a la FDA por su lentitud en dar a conocer los riesgos de algunos medicamentos como el rofecoxib. Por eso cuando se renovó el Prescription Drug Users Fee Act en el 2007 se incrementaron las cuotas de recuperación de la FDA en un 50%, y se asignaron casi 30 millones de dólares a los programas de vigilancia de medicamentos. El sistema de vigilancia postcomercialización consiste principalmente en los informes de reacciones adversas que la industria, los profesionales de la salud y los consumidores entregan a la FDA (concretamente al centro de evaluación e investigación de medicamentos). Esta base de datos es accesible al público y se actualiza trimestralmente. La OMS tiene un centro en Uppsala, The World Health Organization Collaborating Centre for International Drug Monitoring, que recopila los informes que se generan en 83 países en una base de datos que se llama Vigibase, y en junio 2007 tenía casi cuatro millones de casos [18]. Los datos de Vigibase no son accesibles al público pero sí se pueden comprar. Los informes periódicos que produce Uppsala se distribuyen a los centros de farmacovigilancia de los países miembros.

Este sistema voluntario para informar de efectos adversos tiene varios inconvenientes, uno de ellos es el sesgo en los reportes y otro es la falta de información sobre el volumen de utilización. Algunos expertos han dicho que se debería diseñar un sistema de vigilancia activa por el que se otorgue seguimiento a cohortes de pacientes que inician tratamiento con un producto nuevo [19]. Los países que tienen sistemas centralizados de salud podrían instaurar programas de este tipo, pero generalmente consumen menos medicamentos que EE.UU. En EE.UU. se ha propuesto que la FDA pueda acceder a las bases de datos los seguros públicos para generar bases de utilización de medicamentos y su impacto en la salud, y la meta es tener información sobre 100 millones de pacientes en el 2012 [20]. Se estima que con un sistema de este estilo, se hubieran podido detectar los efectos secundarios del rofecoxib unos meses después de su comercialización [21]. Además ahora la FDA exige que las compañías farmacéuticas participen en la vigilancia postcomercialización. De todas formas pasarán años antes de que estos sistemas estén funcionando, y el presupuesto para desarrollar sistemas de vigilancia postcomercialización (US$29,3 millones) solo representa el 1% de lo que se invierte en propaganda y el 0,1% de las ventas de medicamentos en EE.UU. [19, 20].

Sugerencias
Los sistemas de farmacovigilancia podrían utilizar los mismos sistemas que se utilizan para marketing y así podrían involucrar a más gente. Las enmiendas a la ley de la FDA que se aprobaron en el 2007 incluyen algunas de estas estrategias, por ejemplo exigen que los anuncios de televisión indiquen que los pacientes que experimenten reacciones adversas informen a la FDA [22]. Las campañas que hicieron las compañías han conseguido llamar la atención sobre algunas patologías; esta estrategia podría ampliarse e incluir el monitoreo de la seguridad de los medicamentos y podría dotar a los médicos con la capacidad y la infraestructura para dar seguimiento a los patrones de utilización. Merck quiere establecer acuerdos que aporten valor añadido y quiere conseguir la lealtad a sus productos premiando a los consumidores con beneficios individuales como comodidad y mejores resultados [11]. Si se maximizan los beneficios para los pacientes y proveedores a nivel individual se podría conseguir que hubiera más informes sobre reacciones adversas. Si se desarrollan herramientas para prescribir que se comunican con sistemas que monitoreen la utilización de medicamentos, tanto los pacientes como los profesionales de la salud se pueden sentir más motivados a informar sobre las reacciones adversas. Si se establecen sistemas de monitoreo de la seguridad de los medicamentos que incluyan a todos los grupos interesados (profesionales de la salud, financiadores, agencias reguladoras, y pacientes) es más probable que se logre maximizar los beneficios de los avances en farmacología y se minimicen los riesgos desconocidos.

Referencias
1. Krumholz HM, Ross JS, Presler AH, Egilman DS. What have we learnt from Vioxx? BMJ 2007;334:120-3.
2. Union of Concerned Scientists. Voices of scientists at FDA: protecting public health depends on independent science. 2006, www.ucsusa.org/assets/documents/scientific_integrity/FDA-Survey-Brochure.pdf.
3. Okie S. What ails the FDA? N Engl J Med 2005;352:1063-6.
4. Carpenter D, Zucker EJ, Avorn J. Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med 2008;358:1354-61.
5. DiMasi JA, Paquette C. The economics of follow-on drug research and development. Pharmacoeconomics 2004;22(suppl 2):1-14. www.bmj.com.www5.sph.uth.tmc.edu:2048/cgi/external_ref?access_num=14720078&link_type=MED"
6. US Department of Health and Human Services. Budget in brief FY, 2007. Washington, DC: DHHS, 2007.
7. Berndt ER, Gottschalk AHB, Philipson TJ, Strobeck MW. Industry funding of the FDA: effecs of PDUFA on approval time and withdrawal rates. Nature Rev Drug Disc 2005;4:545-54.www.bmj.com.www5.sph.uth.tmc.edu:2048/cgi/external_ref?access_num=000230245400016&link_type=ISI" www.bmj.com.www5.sph.uth.tmc.edu:2048/cgi/external_ref?access_num=16052239&link_type=MED" 
8. Vilas-Boas IM, Tharp CP. The drug approval process in the US, Europe, and Japan. J Manag Care Pharm 1997;3:459-65.
9. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Corporate plan 2008-2013. www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-sp/documents/publication/con014980.pdf.
10. Horton R. Lotronex and the FDA: a fatal erosion of integrity. Lancet 2001;357:1544-5. www.bmj.com.www5.sph.uth.tmc.edu:2048/cgi/external_ref?access_num=000168830100002&link_type=ISI"  www.bmj.com.www5.sph.uth.tmc.edu:2048/cgi/external_ref?access_num=11377636&link_type=MED" 
11. Securities and Exchange Commission. Merck & Co. Ex-99.3: annual business briefing presentations. www.secinfo.com/dsvr4.ug4b.b.htm.
12. Berkrot B. Data show strong launch of new Merck diabetes drug. Reuters 2006 Nov 21. www.reuters.com/article/healthNews/idUSN2029409020061121.
13. Merck. Merck reports first quarter 2008 results. Press release, 21 April 2008. media.corporate-ir.net/media_files/irol/73/73184/1Q08_Release.pdf.
14. DiMasi JA. New drug development in the United States from 1963 to 1999. Clin Pharmacol Ther 2001;69:286-96. www.bmj.com.www5.sph.uth.tmc.edu:2048/cgi/external_ref?access_num=000169047900002&link_type=ISI"  www.bmj.com.www5.sph.uth.tmc.edu:2048/cgi/external_ref?access_num=11371996&link_type=MED" 
15. Pfizer. 2006 financial report. media.pfizer.com/files/annualreport/2006/financial/financial2006.pdf.
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18. Uppsala Monitoring Centre. Report from the WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring: activities July 2007 to June 2007. www.who-umc.org/graphics/14865.pdf.
19. McClellan M. Drug safety reform at the FDA—pendulum swing or systematic improvement? N Engl J Med 2007;356:1700-2.
20. Food and Drug Administration. Prescription Drug User Fee Act (PDUFA IV) drug safety five year plan, 2008. www.fda.gov/cder/pdufa/PDUFA_IV_5yr_plan_draft.pdf.
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