Investigaciones

Milnacipran (Savella). Petición de prohibición del fármaco para la fibromialgia milnacipran (Savella)
(Petition to ban fibromyalgia drug milnacipran (Savella)) (HRG Publication #1900)
Public Citizen
Traducido por Salud y Fármacos

January 20, 201020 de enero de 2010
Margaret Hamburg, M.D., Comisaria
FDA (Administración de Alimentos y Fármacos, EE. UU.)
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857

Estimado Dr. Hamburg:

Por la presente, Public Citizen, quién representa a más de 65.000 consumidores en todo el país, solicita a la FDA, conforme lo establecido en la Ley Federal de Alimentos, Fármacos y Cosméticos número 21 del Código Federal de Estados Unidos, Sección 355(e)(3), y el Código de Reglamentos Federales, Título 21, Parte 10, Sección 30, la retirada inmediata del mercado del fármaco Savella (milnacipran, Cypress Bioscience, Inc. and Forest Laboratories, Inc.) dado que su eficacia clínica es altamente cuestionable y en los ensayos clínicos aleatorizados se han detectado un gran número de reacciones adversas potencialmente graves, incluyendo hipertensión, aumento de la frecuencia cardiaca y aumento de los pensamientos suicidas. El 23 de julio de 2009, la Unión Europea rechazó la aprobación de milnacipran para el tratamiento de la fibromialgia por estos mismos motivos de eficacia y seguridad.

Indicación aprobada por la FDA
Milnacipran fue aprobado el 14 de enero de 2009 para el tratamiento de la fibromialgia en adultos, su única indicación en Estados Unidos; la comercialización del fármaco comenzó en mayo de 2009.

Aprobación en el extranjero
Milnacipran fue aprobado en Europa y Japón en 1997 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el trastorno de ansiedad generalizada [1].

Mecanismo de acción
Milnacipran es un inhibidor de la recaptación de dos importantes neurotransmisores, la serotonina y la noradrenalina, y como tal se engloba dentro de la clase de antidepresivos denominados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina o IRSN. Normalmente, la acción de la serotonina y la noradrenalina finalizaría con su recaptación en las células. Sin embargo, en presencia de milnacipran, se bloquea la recaptación y los niveles de serotonina y noradrenalina permanecen altos durante mucho más tiempo, prolongado así su acción sobre los tejidos diana. Dado que los receptores de serotonina y noradrenalina están esparcidos por todo el organismo, un nivel elevado de estos neurotransmisores pueden producir reacciones en muchos tejidos.

Comité asesor
Nunca se ha convocado un comité asesor para ninguno de los tres fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la fibromialgia (Lyrica, Cymbalta y Savella); por tanto, nunca se ha reunido un grupo de expertos en la materia para discutir la definición de la enfermedad, las mediciones de los criterios de valoración, la tasa riesgo/beneficio, la duración de los estudios, y las reacciones adversas. La primera oportunidad que tuvimos para analizar el fármaco Savella tuvo lugar tras la publicación online de las revisiones internas de la FDA en marzo de 2009.

Eficacia (criterio de valoración combinados)
Se utilizaron dos criterios de valoración combinados para cada uno de los dos ensayos más importantes, también llamados de registro: dolor combinado y síndrome combinado. Los criterios de valoración combinados constan de al menos dos criterios de valoración individuales que se evalúan por separado y a los que se les otorga un peso equivalente al combinarlos. Las ventajas incluyen la precisión estadística y la posibilidad de realizar ensayos con un tamaño muestral y un coste menor al aumentar el número total de eventos. No obstante, la eficacia del criterio de valoración combinado puede esconder una falta de eficacia en uno de los criterios de valoración individuales, como ocurrió en el caso que nos ocupa.

Definiciones de los términos usados en la definición de los criterios de valoración.
EVA (Escala Visual Análoga): medición del dolor, en una escala de 0 (ausencia de dolor) a 100 (el peor dolor posible), registrada diariamente en un dispositivo electrónico individualizado para cada paciente.

FIQ-PF (Cuestionario de Impacto de Fibromialgia – Función Física): sección de 11 preguntas del cuestionario que evalúa la capacidad para realizar actividades físicas [2].

PGIC (Impresión Global del Paciente sobre los Cambios): escala de 7 puntos en la que se solicita a los pacientes que describan el cambio, si lo hubiese, en su sensación de bienestar según se define por las limitaciones de actividad, síntomas, emociones y calidad de vida general (desde empeoramiento significativo a mejora significativa)[3][4].

SF-36 PCS (Formulario Abreviado – 36 preguntas con componentes físicos y mentales): cuestionario sobre la salud general, la vitalidad y el funcionamiento físico y mental [5].

Definiciones de criterios de valoración combinados
Definición de criterio de valoración de dolor combinado: El criterio de valoración de dolor combinado incluye los datos sobre el dolor del paciente (EVA) con las preguntas sobre la percepción del paciente sobre su evolución (PGIC).

Definición de criterio de valoración de síndrome combinado: El criterio de valoración de síndrome combinado incluye los datos sobre el dolor (EVA), los datos sobre la función (SF-36 PCS) y la impresión global del paciente sobre los cambios (PGIC).

Problemas con la aprobación:
Ensayo n.º 031 (primer ensayo clínico)
El protocolo original tenía un criterio de valoración individual medido entre el momento inicial del estudio y a los tres y seis meses [6]. El éxito del estudio requería una mejora ≥30% sobre las mediciones sobre el dolor en el momento inicial utilizando EVA, una puntuación de 1, 2 ó 3 en la escala PGIC, y una mejora ≥20% en el cuestionario FIQ-PF y/o ≥5 unidades de mejora en el cuestionario SF-36 PCS.

Cuando el primer ensayo finalizó (n.º 031) no se alcanzó significancia estadística a los tres o seis meses, y se efectuaron cambios en el protocolo del segundo ensayo que estaba en curso (n.º 02) lo que permitió obtener significancia estadística. Los cambios en el protocolo n.º 02 incluyeron la sustitución del cuestionario FIQ (que se probó como “insensible”, es decir, no mostraba ventajas para el fármaco) por la escala PGIC, incrementando el número de pacientes en el ensayo, excluyendo pacientes con depresión moderada a severa, aumentando el tamaño muestral del ensayo, limitando la duración del ensayo a tres meses, y modificando el manejo de los datos no recogidos (missing data). Cuando se repitió el análisis del estudio n.º 031 (post-hoc) con este protocolo modificado, los resultados fueron estadísticamente significativos. Incluso con estas manipulaciones, las diferencias absolutas entre el placebo y los grupos de tratamiento oscilaron únicamente entre un 7 y 9% (es decir, más del 90% de los pacientes no obtuvieron beneficio alguno adicional al que habrían obtenido con el placebo).

Estudio n.º 031 – Porcentaje de pacientes que alcanzaron los criterios de valoración combinados
(ensayo inicial, repetición del análisis)[7]

Estudio n.º 02 – Porcentaje de pacientes que alcanzaron los criterios de valoración combinados (segundo ensayo clínico; análisis del protocolo modificado)[8]

Aunque los ensayos alcanzaron significancia estadística a los tres meses mediante el protocolo modificado, ninguno de los patrocinadores ni la FDA pudieron detectar ninguna eficacia en reducir el dolor, medido en forma aislada (mediante EVA).

Tampoco se observó significancia estadística en las mediciones funcionales. Los estadísticos de la FDA concluyeron que “cuando se consideraban los dominios por separado, no había evidencias en el estudio de fase 3 de que milnacipran se asociara con la mejora del dolor (es decir, el dominio dolor por separado) o con la mejora de la función (es decir, el dominio función por separado) a los tres meses de terapia”.[9] El patrocinador solo pudo obtener significancia estadística al combinar la puntuación del dolor con la medición de la función (mediante el cuestionario SF-36 o la escala PGIC) [10].
La siguiente tabla muestra los cambios mínimos observados en las puntuaciones recogidas al medir el dolor mediante EVA en el segundo ensayo.

Medición del dolor (estudio n.º 02)[11]
Escala visual análoga (0-100 mm)

Normalmente los criterios de valoración combinados se utilizan para observar los efectos del tratamiento farmacológico cuando hay dificultades para escoger a las que deben considerarse principales entre las variables individuales que se van a analizar, y para incrementar la eficiencia y la precisión estadística de un ensayo. Sin embargo, un problema conocido e importante que tienen los criterios de valoración combinados es que “aunque la combinación conjunta pueda verse afectada por el tratamiento, es posible que no haya evidencia de que el tratamiento aporte beneficios sobre el componente más importante”[12]. En este caso, el componente dolor, que es la característica principal del diagnostico de fibromialgia según la definición del Colegio Americano de Reumatología [13], es el que carece por sí mismo de significancia estadística.

Eficacia a corto plazo vs. largo plazo
Dado que la fibromialgia es una afección crónica, la división de revisión de la FDA solicitó inicialmente estudios de 6 meses de duración. Pero cuando una reorganización interna de la FDA originó una transferencia de la aprobación de milnacipran a una división nueva, esta división eliminó el requisito de 6 meses (sin explicaciones), lo cual fue muy positivo para los patrocinadores ya que ninguno de los ensayos mostró eficacia estadística en un plazo superior a 3 meses [14]. Sin embargo, este fármaco es para tratar una enfermedad crónica.

Problemas con la aprobación: seguridad
El listado de Advertencias y Precauciones del prospecto de milnacipran deja claro que el uso de milnacipran requiere una selección muy cuidadosa de los pacientes así como el seguimiento de los mismos, ya que algunos de los efectos adversos del fármaco son potencialmente mortales. Los patrocinadores enumeran trece cuestiones importantes que requieren precauciones adicionales en otras secciones del prospecto. Nosotros las hemos recogido en la siguiente lista:

1) Riesgo de suicidio: Milnacipran se ha comercializado en Europa y Japón como antidepresivo, y aunque no se ha comercializado con tal fin en Estados Unidos, es necesaria la inclusión de una caja negra con la advertencia propia de los antidepresivos sobre el aumento del riesgo de suicidio en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Se aconseja a los familiares y a las personas a cargo del cuidado de estos pacientes que observen rigurosamente los cambios de comportamiento de los pacientes, los cuales deben notificarse de inmediato a sus facultativos.

El prospecto indica que, en los pacientes con depresión previa, “la incidencia de pensamientos y comportamientos suicidas fue del 0,5% en pacientes tratados con placebo, 0% en pacientes tratados con Savella 100 mg/día, y 1,3% en pacientes tratados con Savella 200 mg/día”. Basándose en estos datos, el revisor médico señaló que “los datos sugieren que en pacientes con depresión, el tratamiento con milnacipran, particularmente a dosis altas, podría incrementar el riesgo de ideas de suicidio”[15]. Hay que recordar que estos datos proceden de dos ensayos de solo tres meses de duración en los que el segundo ensayo, de mayor tamaño, excluyó específicamente a los pacientes con depresión moderada o severa [16].

2) Síndrome serotoninérgico: Este síndrome potencialmente mortal puede producirse con cualquier fármaco que aumente los niveles de serotonina. De este modo, está contraindicado el uso concomitante de inhibidores de la monoamina oxidasa, mientras que el uso concomitante de triptanos requiere una observación rigurosa. Los síntomas incluyen cambios en el estado mental como alucinaciones y coma; cambios en la presión arterial y la frecuencia cardiaca; falta de coordinación; y/o náuseas, vómitos y diarrea. Otros fármacos que también pueden incrementar los niveles de serotonina se enumeran en el prospecto bajo el epígrafe “Interacciones farmacológicas”.

3) Aumento de la presión arterial: Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina se han asociado con un aumento de la presión arterial. En estudios clínicos, pacientes bajo tratamiento con milnacipran y con valores basales dentro de la normalidad al inicio del estudio presentaban hipertensión al final del mismo (7,2% con placebo vs. 19,5% con milnacipran 100 mg/día). También se produjo un aumento del porcentaje de pacientes con hipertensión leve al inicio e hipertensión al final del estudio: 9% con placebo vs. 14% de pacientes tratados [17]. El prospecto del fármaco avisa que se produjeron “casos de hipertensión elevada que requirieron tratamiento inmediato” [18].

4) Aumento de la frecuencia cardiaca: Se observaron incrementos de la frecuencia cardiaca media en pacientes bajo tratamiento con milnacipran, un hallazgo común en los IRSN. Se notificaron palpitaciones como evento adverso. El revisor de farmacología clínica señaló que se produjo un incremento de la frecuencia cardiaca superior a 10 latidos por minuto en un 7%, 34% y 40% (pacientes con placebo, milnacipran 100 mg y 200 mg, respectivamente). Asimismo se observó un incremento superior a 20 latidos por minuto en un 0,3%, 8% y 8% de los pacientes (placebo, 100 mg y 200 mg). Según el revisor de farmacología clínica, “de acuerdo con estos datos, se puede llegar a la conclusión de que todos los pacientes tratados con milnacipran presentaban valores superiores de presión arterial y frecuencia cardiaca en comparación con los pacientes tratados con placebo en todas las dosis”[19].

Aunque los cambios cardiovasculares se consideraron “modestos”, el revisor médico indicó que ”las implicaciones clínicas de mantenerse este efecto durante todo el intervalo entre dosis y durante todo el periodo de administración crónica del fármaco, son que por cada aumento de 6 mm/Hg en la presión arterial se dobla el riesgo cardiovascular (fallecimiento, infarto de miocardio y ACV). En el caso de milnacipran, este aumento del riesgo se estimaría en un 50%” [20].

Un equipo de revisión multidisciplinar de la división de productos cardiorrenales revisó un estudio del efecto de milnacipran sobre la frecuencia cardiaca [21]. Los revisores detectaron muchos problemas con la ejecución de los estudios (la FDA editó todas las cifras sobre el intervalo QT por lo que no podemos revisar los datos de forma independiente) [22]. El revisor médico señaló que “no se ha elucidado completamente el efecto de milnacipran sobre el intervalo QT y los datos no aportan la información necesaria de seguridad para la nueva entidad molecular”[23].

5) Aumento de crisis epilépticas: Se han producido casos de crisis epilépticas en pacientes tratados con milnacipran cuando se les prescribió como antidepresivo. El prospecto avisa de que milnacipran debe “prescribirse con cuidado en pacientes con antecedentes de epilepsia”. No hay datos sobre cómo se traduce esto en la práctica clínica.

6) Hepatotoxicidad:
Datos en humanos
“Se han producido casos de aumento de las enzimas hepáticas e informes de daño hepático severo, incluyendo hepatitis fulminante con milnacipran procedente de la experiencia postmarketing en el extranjero” [24]. Las elevaciones de las enzimas hepáticas tuvieron lugar en un 3%, 6% y 7% de los pacientes (grupo placebo, milnacipran 100 mg/día y 200 mg/día, respectivamente). Se aconseja que los pacientes que ingieren cantidades “considerables” de alcohol (no definida) o que presentan enfermedades hepáticas crónicas no reciban tratamiento con milnacipran. Aunque se utilizó una única dosis de 50 mg (la mitad de la dosis más baja) en los estudios realizados en pacientes con insuficiencia hepática, “en general, los datos de ambos estudios indican que en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, la AUC (área bajo la curva) aumentó en un 46% y 60%, respectivamente”. El revisor de la FDA añadió que “deben tomarse precauciones especiales al administrar milnacipran en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave” [25].

Datos en animales
Se observó una necrosis focal de ligera a leve en los hígados de las ratas macho tras un año de exposición, en todas las dosis (comenzando a 0,05 veces la exposición humana), así como una vacuolación de ligera a leve (a 1,5 veces la exposición a dosis máxima recomendada en humanos). A dosis mayores y exposición más prolongada, en el estudio de carcinogenidad, se produjeron centros eosinofílicos y vacuolación centrilobular a 0,73 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada en humanos en ratas macho [26].

7) Dependencia física y síntomas de retirada: Una consulta a la FDA del equipo de Sustancias Controladas “concluyó que milnacipran puede inducir dependencia física de acuerdo con los datos sobre la presencia de un síndrome de retirada en pacientes que no tienen fibromialgia tras la retirada del fármaco”[27].

El revisor médico añadió que:
a) los patrocinadores no habían enviado ningún estudio prospectivo en humanos sobre la dependencia física;
b) el patrocinador tenía conocimiento de que milnacipran producía un síndrome de retirada en pacientes sin fibromialgia;
c) la división responsable de la revisión disponía de “informes de eventos adversos propios de la retirada del fármaco tras la interrupción del tratamiento con milnacipran en ensayos clínicos con pacientes con fibromialgia”;
d) milnacipran es un IRSN y posee la misma “capacidad que los otros IRSN e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para producir dependencia selectiva. Así, la capacidad de milnacipran para producir dependencia física es congruente con la capacidad conocida de esta clase farmacológica”.
El equipo de Sustancias Controladas concluyó que el prospecto debe indicar que “milnacipran puede producir dependencia física” [28]. Esta información se incluyó en el prospecto, el cual afirma que “los síntomas de retirada pueden ser graves”.

8) Descenso del sodio en sangre: El tratamiento con milnacipran puede producir un descenso del nivel de sodio en sangre, un trastorno potencialmente mortal, en ancianos, con un aumento del riesgo en aquellos pacientes bajo tratamiento con diuréticos. Se aconseja a los pacientes que interrumpan el tratamiento si presentan cefaleas, afectación de la memoria, confusión o debilidad. La gravedad de este trastorno se destaca con el aviso de que los casos graves pueden producir coma, dificultad respiratoria y paro cardiaco [29].

9) Sangrado anormal: Milnacipran puede incrementar el riesgo de sangrando, especialmente en pacientes bajo tratamiento con aspirina, anti-inflamatorios no estereoideos, warfarina u otros anticoagulantes. Las hemorragias pueden oscilar desde decoloraciones bajo la piel a hemorragias potencialmente mortales [30].

10) Activación de la fase de manía: “Se han notificado casos de activación de la fase de manía e hipomanía en pacientes con trastornos del humor tratados con fármacos similares para el trastorno depresivo mayor” y “debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía” [31].

11) Resistencia uretral: Los IRSN pueden producir retención urinaria, por lo que “se recomienda precaución”, especialmente en hombres con hipertrofia prostática u otros trastornos obstructivos del tracto urinario. El prospecto incluye: “la disuria se produce con más frecuencia en pacientes tratados con Savella (1%) que en pacientes tratados con placebo (0,5%)”. Sin embargo, esto esconde el gran porcentaje de hombres (24%) que presentaron disuria en comparación con solo el 0,1% de mujeres tratadas con milnacipran [32].

12) Problemas testiculares y de eyaculación: El prospecto indica que los hombres bajo tratamiento con milnacipran son “más propensos” a dolor testicular o a trastornos de la eyaculación. Las cifras han sido omitidas: los problemas de eyaculación se produjeron en el 7,3% de los hombres tratados con milnacipran en comparación con el 0% de los hombres tratados con placebo; la disfunción eréctil estuvo presente en el 5,5% de los casos con milnacipran en comparación con el 0% con placebo [33].

13) Glaucoma de ángulo estrecho controlado: Los IRSN pueden prolongar la dilatación de la pupila y no debe utilizarse en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado. El bloqueo del drenaje de fluidos en el ojo incrementa la presión intraocular, dañando así el nervio óptico y causando daños permanentes en la visión [34].

14) Agravación de las enfermedades hepáticas con la ingesta de alcohol: Milnacipran no debe prescribirse en pacientes con una “ingesta considerable de alcohol” [no definida] porque milnacipran dobló aproximadamente el porcentaje de pacientes que presentaban incrementos de la ALT (alanin transaminasa, también conocida como SGPT o ALAT), una enzima hepática y un signo de toxicidad hepática, y porque milnacipran puede agravar una enfermedad hepática pre-existente [35].

15) Aumento del riesgo de fracturas: Un análisis en la base de datos Medline de los ensayos clínicos con medicamentos antidepresivos y que estudiaban la densidad mineral ósea y las fracturas concluyó que “los IRSN son únicos entre las clases de antidepresivos porque pueden inhibir de forma potente y selectiva el transportador 5-HTT [5-hidroxitriptamina]. Por lo tanto, el 5-HTT proporciona una explicación potencial de las diferencias en las mediciones óseas observadas en pacientes tratados con IRSN y ATC (antidepresivos tricíclicos) u otros medicamentos psicotrópicos” [36].

16) Riesgos para el feto y neonatos:
a) Feto
(Todas las comparaciones de exposición al fármaco son las exposiciones en animales en comparación con la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos).

Milnacipran resultó tóxico en fetos de tres especies (ratas, ratones y conejos) a una exposición muy baja del fármaco. Los efectos tóxicos no solo se observaron a dosis bajas sino incluso en análisis de baja sensibilidad, es decir, realizado en un número reducido de animales.

Conejos: los fetos presentaban una costilla adicional a una exposición 1,5 veces la humana [37].

Ratas: los fetos fallecieron intrautero tras solo una exposición 0,25 veces la humana. Con una exposición 0,2 veces la humanase redujo el peso de las crías de las ratas y su viabilidad. El porcentaje de ratas con fetos muertos en la sección de cesárea fue del 0%, 15%, 20%, y 50% (a una exposición de 0,0, 0,24, 0,73, y 3,0 veces la humana, respectivamente) [38].

Ratones: el peso fetal se redujo con una exposición 0,6 veces la humana [39]. Aunque no se observaron otros efectos sobre el feto, el revisor de farmacología señaló que las dosis escogidas para este estudio no fueron lo suficientemente altas.

b) Neonatos
En ratas tratadas desde el día 15 del embarazo hasta el día 21 post-parto, “el tratamiento con milnacipran tuvo un efecto adverso sobre la supervivencia y el peso de las crías F1 que no se debieron a alteraciones en el comportamiento materno” [40]. El aumento de peso se produjo 0,25 veces más lentamente y se retrasó el desarrollo de las crías de las ratas tratadas a una exposición 4 veces la humana [41].
Según el revisor de farmacología, la exposición a milnacipran (a 0,7 veces la humana) “podría tener un impacto sobre el desarrollo de los sistemas neuro-endocrinos en ratas cuando se ven expuestas a milnacipran in útero”[42].
El director de la división conocía los peligros: “coincido con los Drs. Mellon y Mukherjee (los revisores de farmacología) en que los hallazgos de letalidad embriofetal y la reducción del peso y de la viabilidad de las crías parecen estar relacionadas con el tratamiento, y el prospecto de Savella debe desaconsejar claramente el uso de este fármaco durante el embarazo”[43]. Aunque el prospecto europeo (para el uso aprobado como antidepresivo) indica que “es preferible” no administrar milnacipran durante el embarazo [44], el prospecto estadounidense enuncia “su uso solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial del feto”.

17) Riesgos para el lactante: El prospecto japonés indica que si las madres toman milnacipran “deben recibir instrucciones para no dar lactancia materna al bebé”[45]; el prospecto europeo establece que “la lactancia materna está contraindicada”[46]. Tomando como referencia estas recomendaciones, el director del equipo interdisciplinar recomendó unas indicaciones similares para el prospecto del producto en Estados Unidos [47].

El director de la división añadió que “el prospecto de Savella debería desaconsejar claramente el uso de este fármaco en mujeres durante la lactancia materna”[48]. Por desgracia, el prospecto actual de Estados Unidos solo indica que “debe tomarse una decisión sobre la interrupción del fármaco” pero añade que “no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Savella”.

18) Riesgo para los que tienen insuficiencia renal: de acuerdo con los datos del prospecto sobre radioactividad, la excreción de milnacipran se realiza principalmente por vía urinaria (93%) y solo un 4% por las heces [49]. Dos estudios farmacocinéticos compararon dosis únicas de 50 mg (solo la mitad de la dosis diaria más baja) en sujetos jóvenes y en pacientes con insuficiencia renal de leve a severa. Se produjeron aumentos de las mediciones farmacocinéticas de exposición al fármaco (Cmax, AUC, T½) como una función del aumento de la insuficiencia renal [50]. El revisor biofarmacéutico concluyó su revisión indicando que “al igual que en el estudio previo [sobre fallo renal y niveles del fármaco en plasma], la conclusión principal de este estudio es que la exposición a milnacipran se ve aumentada de manera espectacular en pacientes con insuficiencia renal. Hay que hacer un ajuste de la dosis, posiblemente en todos los estadios de insuficiencia renal”[51].

A pesar de esta advertencia del revisor biofarmacéutico, el prospecto establece que “no es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve” y aconseja solo “precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada”, y sugiere una reducción del 50% en pacientes con insuficiencia renal severa.

19) Interacciones con otros fármacos: Deben eliminarse del tratamiento de los pacientes una serie de fármacos que pueden producir un síndrome serotoninérgico al combinarse con milnacipran. Entre estos se incluyen los inhibidores de la monoamina oxidasa como fenelzine (Nardil); fármacos para la migraña como sumatriptán (Imitrex); inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como citalopram (Celexa); otros antidepresivos como clomipramina (Anafranil); y algunos suplementos herbales y dietéticos, como ginseng, hierba de San Juan y triptófano [52].

20) Trastornos gastrointestinales: Todos los sujetos sanos que recibieron una única dosis de 400 mg vomitaron, excluyendo así el estudio de esa dosis (dado que el fármaco no podía absorberse). En este mismo grupo, tras la administración de una dosis única de 100 mg, se produjeron vómitos en un 58% y náuseas en un 71%. Con una dosis inferior (50 mg), aproximadamente el 50% de los sujetos tuvieron náuseas y un 10-13% vomitaron [53]. Estas tasas descendieron con el tiempo a un 7-14%, quizás, debido en parte, a la aclimatación y/o la tasa de abandono que osciló entre un 3,5 y 7%.

Análisis y recomendaciones de Public Citizen
La aprobación de milnacipran se basó en un análisis de dos ensayos aleatorizados, controlados con placebo. Sin embargo, para obtener esta aprobación se utilizaron mecanismos menos convencionales y apropiados. Cuando los resultados del primer ensayo no alcanzaron significancia estadística, los patrocinadores realizaron un nuevo análisis post-hoc de los datos y utilizaron aquellos resultados más favorables para planificar un segundo ensayo. Los cambios necesarios para obtener resultados significativos en el segundo ensayo incluyeron la sustitución de un criterio de valoración de la función, el aumento del número de pacientes en el ensayo, la exclusión de pacientes con depresión moderada a severa, aumento del tamaño muestral del ensayo, limitación de la duración del ensayo a tres meses, y cambio del método de tratamiento de los datos no recogidos. Para la obtención de resultados estadísticamente significativos también se requirió la utilización de criterios de valoración combinados en lugar de individuales.

Cuando se alcanzaron resultados significativos en el segundo ensayo, la división de revisión acordó que los patrocinadores podrían repetir el análisis del primer estudio no significativo mediante los “criterios de análisis y de población de pacientes especificados” para el segundo estudio (indicado anteriormente) [54]. Este nuevo análisis obtuvo significancia estadística, pero únicamente a los tres meses y no a los seis meses, tal y como se había establecido originalmente.

El hecho de que los resultados significativos solo pudieron obtenerse a los tres meses no resulta de gran utilidad en una enfermedad crónica como la fibromialgia. Además, a pesar del empleo de un análisis post hoc, la limitación del tratamiento a tres meses y el uso de criterios de valoración combinados (no criterios de valoración individuales como el dolor), los patrocinadores solo pudieron obtener un beneficio entre el 7 y 9% en comparación con aquellos sujetos tratados con el placebo (más del 90% no obtuvieron beneficio alguno).

El director de la división, el director del equipo interdisciplinar, y el revisor estadístico estaban perplejos con la falta de efecto sobre el dolor, la característica principal para los pacientes con fibromialgia. El director de la división indicó que, aunque “la característica dominante de la fibromialgia es el dolor, los análisis de los criterios de valoración individuales sobre el dolor no demostraron que el fármaco Savella fuera un tratamiento estadísticamente significativo para el criterio de valoración del dolor en ninguno de los ensayos clínicos” [55].

Ni siquiera se observó eficacia sobre los otros componentes de los criterios de valoración combinados al analizarse por separado. El revisor estadístico concluyó que “no hay evidencias en los estudios de fase 3 de que milnacipran se asocie con un aumento del alivio del dolor (es decir, dominio dolor por separado) o una mejora de la función (es decir, dominio función por separado) a los tres meses de tratamiento” [56].

Además de la eficacia cuestionable de milnacipran, hay una gran cantidad de precauciones y advertencias relacionadas con el uso de milnacipran, muchas de ellas peligrosas, como el aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca y del riesgo de suicidio. La posible aparición de estos eventos adversos es un precio demasiado alto por una pequeña cantidad de posible eficacia.

Un estudio reciente demostró que al infundir serotonina se observaba una captación estadísticamente significativa de la misma en una multitud de tejidos, incluyendo riñones, vejiga, próstata, vesículas seminales, fémur, hígado y corazón [57]. El hecho de que estos tejidos captaran cantidades significativas de serotonina proporciona una posible explicación para algunas de las toxicidades observadas en estos y otros órganos.

El 23 de julio de 2009, la Agencia Europea del Medicamento rechazó la solicitud de los fármacos Lyrica (pregabalina) [58] y Savella (Impulsor; milnacipran) [59] para la indicación de fibromialgia basándose en la falta de eficacia y los datos de los efectos a largo plazo. Cuando los patrocinadores de los fármacos apelaron dicha decisión, la Agencia Europea del Medicamento volvió a confirmar su decisión original [60]. La FDA nunca debería haber aprobado Savella para la fibromialgia, y debería enmendar inmediatamente su error con la retirada de este producto del mercado antes de que muchas personas de este país sufran daños por este fármaco marginalmente efectivo.

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Certificación
Certificamos que, a nuestro leal saber y entender, esta petición incluye toda la información y opiniones necesarias para esta demanda, e incluye datos representativos e información conocida para los demandantes que son desfavorables para la demanda.

Atentamente
Elizabeth Barbehenn, Ph.D.
Analista en Investigación
Sidney Wolfe, M.D.
Director, Grupo de Investigación Sanitaria
Public Citizen

Para más información ver: BF 2009; 12(5). En Ensayos Clinicos y Etica. Milnacipran (Savella) no alivia el dolor de la fibromialgia y tiene problemas de seguridad. (Milnacipran (Savella) fails to alleviate fibromialgia pain, has safety concerns)

Referencias
[1] Medical Review. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022256s000_MedR_P1.pdf. p.18 Acceso el 16 de noviembre de 2009.
[2] Fibromyalgia Impact Questionnaire. Acceso el 3 de noviembre de 2009. http://www.drlowe.com/clincare/clinicalforms/fiq.pdf; http://www.medicine.iupui.edu/RHEU/Physicians/FIQ_scoring_1103b.pdf
[3] Patients’ Global Impression of Change.
Acceso el 3 de noviembre de 2009.
http://www.chiroplushealthcare.com/PGIC.PDF. http://www.woodbeckchiropractic.com/media/pdf/pgic.pdf.
[4] Fibromyalgia & other pain syndromes. Wallace DF, Clauw DJ. Wolters Kluwer. 2005. http://books.google.com/books?id=DpTyy8CdiqgC&pg=RA2PA316&lpg=RA2PA316&
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[5] Short Form -36. Acceso el 3 de noviembre de 2009. http://www.sf-36.org/tools/sf36.shtml.
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