PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Antipsicóticos versus placebo en la prevención de recaídas en esquizofrenia: una revisión sistemática y meta-análisis
(Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis)
Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, Davis JM.
The Lancet, 2012; 379:2063 – 71.
Accessible en  http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60239-6/abstract
Comentarios por Hilda Ferrero, estudiante de 5º curso, Facultad de Farmacia; Universidad Miguel Hernández, España.

Resultados y comentarios
En estudios previos se ha observado que el 80% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, recaen durante los  primeros cinco años. Esta recaída se suele dar a los meses o años tras la retirada de la medicación. Por ello en la revisión se plantea la siguiente pregunta ¿deberían los pacientes que solo han sufrido un episodio agudo seguir un tratamiento antipsicótico mantenido? ¿durante cuanto tiempo?

Para intentar responder a esta pregunta en la revisión y el metanálisis se reevalúa el uso de antipsicóticos frente a placebo para evitar las recaídas en la enfermedad. El tipo de paciente incluido en esta revisión padece un trastorno esquizofrénico y se encuentra en una fase estable de la enfermedad.

Las dosis estudiadas eran distintas entre los estudios, pero se estudiaron como equivalentes a 459 mg de clorpromazina. Esta forma de analizar las dosis puede generar sesgos ya que en ningún momento se muestra una tabla de equivalencias.

Para evitar sesgos, 16 estudios fueron aleatorizados adecuadamente y 18 presentaban una asignación oculta correcta. El resto se aleatorizaeron pero no se menciona ningún detalle al respecto. Excepto dos estudios, todos fueron de doble ciego, pero solo tres confirmaron que el procedimiento fuese correcto. En este punto cabe decir que el ciego y el enmascaramiento son difíciles de mantener en esta enfermedad ya que los efectos adversos suelen ser muy llamativos.

Muchos protocolos consideraron que la recaída es una razón para excluir a los pacientes del estudio, lo que ocasiona altas tasas de abandonos. Otra información dada de forma selectiva son los efectos adversos, algunos investigadores solo los comunican cuando afectan al menos al 5-10% de los pacientes. Aquí  se da una infranotificación de los efectos adversos y la interrupción de los estudios suele favorecer la sobreestimación de los efectos de los fármacos. En los análisis intermedios, no se especifica si la interrupción del estudio se debe a altas tasas de recaídas, a la falta de eficacia de los antipsicóticos o al aumento de efectos adversos.

Otros sesgos que aparecen en los distintos estudios se deben a: una finalización temprana del estudio tras un análisis intermedio, las altas o bajas dosis, datos basales no homogéneos entre grupos, pérdida del ciego tras recaídas y alteraciones en la aleatorización.

Los datos de recaídas, readmisión y abandonos estaban muy bien recogidos, pero por el contrario los datos de suicidio y calidad de vida fueron escasos, y los que recogían la situación laboral de los pacientes fueron muy escasos. Ninguno de los estudios había evaluado el grado de satisfacción con los cuidados recibidos.

Al evaluar los resultados para responder a la pregunta principal de la revisión, estos mostraron que pocos pacientes con terapia antipsicótica recayeron frente al grupo placebo. Esta diferencia se observó en todos los intervalos de tiempo estudiados y fue independiente de la duración del estudio.

En cuanto a los costes, menos de 1/3 de los pacientes tuvieron recaídas graves que hicieron necesaria la hospitalización. Cuando los análisis recogían información tanto de las recaídas como de las readmisiones se observó que un 25% de los pacientes con antipsicóticos recayó frente a un 69% en el grupo placebo.

La principal causa de abandono fueron las recaídas,  ya que los protocolos estipulaban que era motivo de retirada. Los abandonos por efectos adversos no fueron muy significativos. Estos efectos no se recogen bien, y por otra parte muchos de los efectos adversos en la esquizofrenia se asumen como parte de la enfermedad y por tanto no se tienen en cuenta.

Al finalizar los estudios, el número de pacientes que habían empeorado era menor en el grupo tratado que en el grupo placebo. En la revisión no se especifica como se midió ese emperoramiento/mejoría.  Pocos pacientes tratados con respecto a placebo, tuvieron un comportamiento agresivo (solo se evalúa  a menos del 10% de la población).

En tres estudios se observó que la calidad de vida fue mayor en el grupo con antipsicóticos. Únicamente en dos estudios describieron la condición laboral de los pacientes y entre ambos grupos no hubo diferencias.

Tampoco hubo diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa, natural, suicidio o intento de suicidio, aunque cabe decir que el número de muertes fue pequeño.

Sin embargo, en el grupo tratado se observaron más efectos adversos que en el placebo (alteraciones en el movimiento, acatisia, distonía, uso de antiparkinsonianos, sedación, aumento de peso). La discinesia se dio más frecuentemente en el grupo placebo (puede deberse a la retirada brusca de la medicación). Entre los pacientes que experimentaron  al menos un efecto adverso no se encontró diferencias significativas entre los dos grupos.

Con las formulaciones depot de haloperidol y flufenazina se observó un mayor  efecto que con otros antipsicóticos, este hallazgo también se contrastó con las formulaciones orales. Analizan las fórmulas depot por principio activo, pero no las orales, y entre las depot no se incluye la de risperidona, ni tampoco clozapina. En cuanto al análisis de haloperidol depot solo incluyen a 20 pacientes.

En cuanto a la eficacia de los antipsicóticos de 1ª generación frente a los de 2ª generación, tampoco se detectaron diferencias significativas.

No se encontraron diferencias al evaluar el efecto antipsicótico con el tiempo que el paciente llevaba estable. Tampoco influyó que el medicamento se retirase de forma brusca o de forma gradual, pues no se modificó la tasa de recaída.

El único factor estadísticamente significativo de la meta-regresión fueron las diferencias entre fármaco y placebo que disminuían con el paso del tiempo.

Incluso cuando únicamente se analizaron pacientes que no habían recaído en 3, 6 o 9 meses, los antipsicóticos seguían siendo más efectivos que placebo.

Discusión
Esta revisión llega a la conclusión de que un tratamiento antipsicótico mantenido reduce considerablemente el riesgo de recaídas en pacientes esquizofrénicos durante 2 años. Los fármacos tienen un efecto especialmente importante en aquellos pacientes que han tenido un solo episodio o los pacientes que están en periodo de remisión, pero parece que el efecto antipsicótico disminuye con el tiempo.

Los profesionales sanitarios necesitan saber si pacientes tratados que han estado estables durante un periodo de tiempo, todavía responden a la medicación o si no van a necesitar más los antipsicóticos. La reducción en las recaídas no difiere entre el grupo tratado y control cuando los pacientes han estado estables durante 3-6 años.

Desde el primer episodio, el tiempo de estabilidad más largo fue de 1 año, este dato podría utilizarse como el tiempo mínimo recomendado en un tratamiento antipsicótico mantenido.

La meta-regresión indica que los antipsicóticos pueden perder efectividad con el tiempo. Sin embargo en estudios de 1 año o menos de duración, esta pérdida de efectividad no se detecta. La mayoría de pacientes de los grupos placebo habían recaído al año, así que la diferencia del efecto a largo plazo podría explicarse porque los pacientes en tratamiento continúan estables.

Esta disminución del efecto se puede deber a muchos factores tales como la brevedad o prolongación de los estudios o a una disminución de la adherencia en el grupo tratado con el tiempo. Pocos investigadores revisaron el cumplimiento terapéutico en el estudio, lo que también podría resultar en una pérdida de la efectividad.

Los estudios no apoyan la hipótesis de que el efecto beneficioso de los antipsicótico se deba únicamente a la psicosis supersensitiva. Tampoco se puede decir que haya diferencias entre una retirada de la medicación abrupta o gradual, ni tampoco que el tiempo de retirada gradual influya. Aunque tres de los estudios analizados muestran  que con la retirada brusca de fármacos las tasas de recaídas son mayores. En el tercer estudio, si se observó que la retirada brusca de flufenazina oral frente a la depot, aumentaba el riego de recaídas (solo duró 15 semanas, tiempo quizás corto para que toda la flufenazina se haya eliminado). Aun con ello, la revisión recomienda una retirada gradual, ya que el metanálisis puede que no tenga la suficiente sensibilidad para detectar esta diferencia, y la psicosis por supersensibilidad podría explicar solo una parte la disminución del efecto antipsicótico con el tiempo.

Dado que la estancia hospitalaria es el coste principal en el tratamiento de la esquizofrenia, el estudio de las recaídas es importante. La diferencia en el riesgo de recaída entre el grupo tratado y control fue mucho mayor que las readmisiones. En los costes calculados se debe tener en cuenta que menos de un tercio de las recaídas necesitaron ingreso hospitalario.

Los antipsicóticos mejoran el comportamiento agresivo, uno de los aspectos que más estigmatizan la esquizofrenia y que puede afectar la vida social de los pacientes. El estudio de la calidad de vida de los pacientes es fundamental, porque es un indicador de la efectividad y efectos adversos. Sin embargo existen pocos estudios que informen sobre la situación laboral y en estos no se detectan diferencias entre grupos.

Pocos estudios revelan datos sobre mortalidad y suicidio así que esta duda queda todavía por resolver. Los antipsicóticos producen varios efectos adversos como aumento de peso, preocupante ya que puede desencadenar diabetes y accidente cerebrovascular (ACV). En el grupo control aparece con más frecuencia la discinesia, que puede explicarse por aparición de un efecto rebote al retirar la medicación de manera brusca (más estudios para conocer si los efectos son nuevos o ya existían antes de la aleatorización) (se deben priorizar estudio de larga duración para evaluar la mortalidad y la morbilidad).

En los estudios realizados hace 50 años se utilizaban distintas definiciones de recaída, para evitar esta heterogeneidad del concepto, se precisa universalizar las definiciones tanto de recaída como de estabilidad.

Las diferencias en la eficacia entre principios activos son pequeñas, con la excepción de clozapina. Sin embargo se observó un incremento de la eficacia en el tratamiento con haloperidol y flufenazina depot.

Tampoco se aprecia diferencia en la efectividad de los antipsicóticos de 1ª generación frente a los de 2ª, salvo en los efectos adversos.

Opinión
A lo largo del texto muchos de los datos analizados como efectos adversos, comportamientos agresivos, empeoramiento de la enfermedad, necesitan ser analizados en profundidad. Se deben definir correctamente estos conceptos y posteriormente describir y concretar las herramientas de evaluación de los mismos. Por otra parte se debe realizar más estudios acerca de la calidad de vida y trabajo de los pacientes con enfermedad mental, además de priorizar también estudios de larga duración que evalúen la efectividad y la mortalidad de los antipsicóticos.