PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Fármacos antipsicóticos en la prevención de recaídas
(Antipsychotic drugs for prevention of relapse)
Jim van Os, Oliver D Howes
The Lancet, 2012; 379 (9831):2030-2031. DOI:10.1016/S0140-6736(12)60406-1
Traducido por Moises Pascual Barriga – Farmacéutico comunitario, Alicante. En The Lancet, Stefan Leucht y cols. [1] resumen 50 años de pruebas y demostraciones de que los fármacos antipsicóticos reducen la tasa de recaída en pacientes con esquizofrenia al año de tratamiento (Cociente de Riesgo 0.4, 95% Intervalo de Confianza 0.33-0.49). Este hallazgo es consecuente con el informe previo [2], en el cual los autores declararon que los psicofármacos tienen una eficacia similar a la de la mayoría de los fármacos que se utilizan en medicina. La presente revisión rompe una tendencia, debido a que las reevaluaciones sistemáticas de los últimos dos años [3-4] han arrojado dudas acerca de la eficacia percibida de los tratamientos farmacológicos (por ejemplo de fármacos antidepresivos) y no farmacológicos (por ejemplo terapia cognitivo-conductual en depresión) en psiquiatría, en el sentido de que tratamientos menos complejos y más baratos pueden ser igualmente efectivos, o de que los efectos son aplicables sólo a subgrupos de pacientes.

Aunque la evidencia existente sobre los fármacos antipsicóticos parece consistente, persisten varios problemas importantes. No sabemos si los pacientes prefieren los fármacos a los placebos ni el grado de tratamiento que afecta a la participación social. La relevancia clínica de los hallazgos está también limitada por lo que se entiende por recaída en la enfermedad psicótica, la cual está principalmente clasificada más como un recrudecimiento de la psicosis (espejismos y alucinaciones) que como la presencia de síntomas negativos y alteraciones cognitivas. Además, si bien el estudio tuvo mayor duración que los estudios típicos de seis semanas, el tiempo medio de seguimiento durante el cual se establecieron las tasas de recaída (26 semanas, Intervalo 1.75-156), es solo una fracción del tiempo durante el cual los pacientes necesitarán servicios de soporte, dificultando la medida de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el uso de antipsicóticos a largo plazo.

Los fármacos antipsicóticos se asocian a importantes efectos secundarios, además de los que se estudian en los ensayos clínicos, tales como posibles cambios en la estructura cerebral, disforia persistente y discapacidad motivacional [5,6]. En combinación con el hallazgo de Leucht y cols. [1] de que las diferencias entre los fármacos y los placebos llegan a ser más pequeñas cuanto más largos son los estudios, estos efectos secundarios potenciales sugieren que se requieren investigaciones más largas y exhaustivas para llegar a tener un completo y ponderado análisis coste-beneficio del uso a largo plazo de fármacos antipsicóticos. Sin embargo, las altas tasas de abandono indican que los estudios a largo plazo serán un desafío. Todos los estudios incluidos por Leucht y cols. [1] usaron placebos inertes, y los estudios abiertos mostraron mayores diferencias entre fármacos antipsicóticos y placebos que los estudios ciegos. Por lo tanto, el tamaño de efecto puede estar sobreestimado; la evidencia meta-analítica ha establecido que los efectos secundarios de los fármacos pueden permitir a los participantes o a los investigadores identificar si están tomando fármacos o placebos, lo cual podría sesgar los resultados de los ensayos convencionales con placebos inertes [8].

La esquizofrenia se asocia a una disfunción dopaminérgica presináptica – hay capacidad de síntesis y liberación de dopamina incrementadas – que se relaciona con el establecimiento y la recaída en la enfermedad [9]. Debido a que los fármacos antipsicóticos comparten la capacidad de bloquear los receptores D2 dopaminérgicos, los hallazgos comunicados por Leucht y cols. [1] tienen sentido desde una perspectiva neurobiológica, pero también llama la atención el hecho de que los fármacos están actuando a un nivel inferior de los cambios patológicos y se dirigen a la psicosis solo como síntoma. Se necesitan intervenciones orientadas a modificar la enfermedad a través de todos los dominios de la psicopatología, dirigiéndose a los cambios patológicos (ej. modificación de la síntesis o de la liberación de dopamina) o a mecanismos superiores. Las intervenciones a nivel anterior (al receptor de dopamina postsináptico) pueden dirigirse a otros sistemas neurobiológicos de un orden superior (ej. glutamato), así como a otros niveles superiores de tipo neurobiológico, psicológico, y sociales de riesgo. Las intervenciones encaminadas a reducir el riesgo marcarían como objetivo mecanismos de interacción entre exposiciones causales genéticas y no genéticas [10] (ej. sensibilización progresiva frente a dopamina con exposiciones repetidas a fármacos liberadores de dopamina [11], sensibilización conductual como resultado de un trauma infantil [12, 13], o un emparejamiento disfuncional entre el nivel individual y las características sociales a nivel del entorno, que resultan en exclusión o desmoralización [14]).

Los hallazgos de Leucht y cols. [1] plantean otras cuestiones mecanicísticas: ¿Qué hacen los tratamientos antipsicóticos a largo plazo a los sistemas dopaminérgicos? y ¿Por qué algunos pacientes recaen a pesar del tratamiento? Aunque la densidad de receptores D2 se encuentra inalterada en los pacientes antes de comenzar el tratamiento antipsicótico, los estudios en ratas han mostrado que el tratamiento regula al alza los receptores D2 y algunas evidencias sugieren que este incremento sucede también en los pacientes [9]. Esta regulación al alza se cree que puede terminar en una psicosis por supersensibilización -por ejemplo, el incremento en la sensibilidad de los receptores de dopamina tras el tratamiento antipsicótico resulta en una rápida recaída – así que el informe de que las tasas de recaída no eran más elevadas tras la retirada aguda del antipsicótico que después de la retirada gradual es tranquilizador [1]. Sin embargo, todavía necesitamos entender porque muchos pacientes recaen a pesar de adherirse al tratamiento antipsicótico. ¿Puede ser que la recaída se deba a cambios en el sistema dopaminérgico que hacen progresar la psicosis u a otro mecanismo?

Aunque los fármacos antipsicóticos pueden reducir las recaídas en psicosis, el análisis coste-beneficio de uso a largo plazo es impreciso en el mejor de los casos, y no hay evidencias disponibles de que otros dominios más incapacitantes en psicopatología, tales como alteraciones cognitivas o discapacidad motivacional, sean de igual manera aliviadas. Es necesario un esfuerzo conjunto para establecer cómo los efectos, los no-efectos y los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos median la relación con las expresiones comórbidas de la psicosis, la disregulación afectiva, alteraciones cognitivas e incapacidad motivacional, los cuales constituyen los síndromes psicóticos multidimensionales [15].

Los resultados de combinación de experimentos terapéuticos con experimentos etiológicos y las pruebas para averiguar las preferencias del consumidor, puedne ser el origen de nuevos puntos de vista para nuevos tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. El camino hacia nuevos desarrollos será largo, tortuoso y no recompensado comercialmente en un futuro previsible, pero será probablemente más productivo que los estudios conductuales de la actividad antipsicótica en ratas.

Conflictos de Interés.
JvO ha recibido becas de investigación o remuneración por conferencias de Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Lundbeck, Organon, Janssen-Cilag,GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Pfi zer, and Servier.

ODH declara que ha recibido bolsas de investigación o remuneraciones por conferencias de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag, and Eli Lilly.

Comentario de Emilio Pol Yaguas: El tema que trata esta editorial es muy importante, ya que si efectivamente el efecto protector de los antipsicóticos frente a las reagudizaciones de las psicosis disminuye con el tiempo de uso, sin embargo los efectos adversos continúan agravándose con el uso continuo – discinesia tardía, síndrome metabólico, daño cerebral-, y además las variables con significado clínico directo no se han medido nunca, solo variables subrogadas, no se entiende que los psiquiatras los prescriban “de por vida” , y menos aún en personas jóvenes que no se puede decir que hayan padecido nunca un episodio de psicosis, pero que se consideran “de alto riesgo de desarrollar psicosis”.

Referencias
1. Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; published online 3 de mayo. DOI:10.1016/S0140-6736(12)60239-6.
2. Leucht S, Hierl S, Kissling W, Dold M, Davis JM. Putting the effi cacy ofpsychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J Psychiatry 2012; 200: 97-106.
3. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant drug eff ects and depression severity: a patient-level meta-analysis. JAMA 2010; 303: 47-53.
4. Cuijpers P, van Straten A, Bohlmeijer E, Hollon SD, Andersson G. The eff ects of psychotherapy for adult depression are overestimated: a meta-analysis of study quality and eff ect size. Psychol Med 2010; 40: 211-23.
5. Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V. Long-term antipsychotic treatment and brain volumes: a longitudinal study of first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 128-37.
6. Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Wu Q, Sampson AR, Lewis DA. Effect of chronic exposure to antipsychotic medication on cell numbers in the parietal cortex of macaque monkeys. Neuropsychopharmacology 2007; 32: 1216-23.
7. de Haan L, Lavalaye J, Linszen D, Dingemans PM, Booij J. Subjective experience and striatal dopamine D(2) receptor occupancy in patients with schizophrenia stabilized by olanzapine or risperidone. Am J Psychiatry 2000; 157: 1019-20.
8. Moncrieff J, Wessely S, Hardy R. Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD003012.
9. Howes OD, Kambeitz J, Kim E, et al. The nature of dopamine dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment: a meta-analysis of imaging studies. Arch Gen Psychiatry 2012; published online April 2. DOI:10.1001/archgenpsychiatry.2012.169.
10. van Os J, Kenis G, Rutten BP. The environment and schizophrenia. Nature 2010; 468: 203-12.
11. Boileau I, Dagher A, Leyton M, et al. Modeling sensitization to stimulants in humans: an [11C]raclopride/positron emission tomography study in healthy men. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386-95.
12. Varese F, Smeets F, Drukker M, et al. Childhood adversities increase the risk of psychosis: a meta-analysis of patient-control, prospective- and cross-sectional cohort studies. Schizophr Bull 2012; published online March 29. DOI:10.1093/schbul/sb5050.
13. Wichers M, Schrijvers D, Geschwind N, et al. Mechanisms of gene-environment interactions in depression: evidence that genes potentiate multiple sources of adversity. Psychol Med 2009; 39: 1077-86
.14. Zammit S, Lewis G, Rasbash J, Dalman C, Gustafsson JE, Allebeck P. Individuals, schools, and neighborhood: a multilevel longitudinal study of variation in incidence of psychotic disorders. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 914-22
15.van Os J, Kapur S. Schizophrenia. Lancet 2009; 374: 635-45.