Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Agencias Reguladoras y Políticas
Investigaciones
¿Por qué los fármacos contra el cáncer se aprueban fácilmente? (Why do cancer drugs get such an easy ride?)
Donald W Light, Joel Lexchin
BMJ 2015;350:h2068 doi: 10.1136/bmj.h2068
http://news.yorku.ca/files/Light-Lexchin-Cancer-drugs.pdf
Traducido por Salud y Fármacos
Las aprobaciones apresuradas acaban dando malos resultados para ambos, los pacientes y la investigación.
A diferencia de la mayoría de las otras enfermedades, el cáncer infunde un temor especial y “se trata como un depredador malvado, invencible, no sólo como una enfermedad” [1]. La capacidad de las compañías farmacéuticas para poner precios muy elevados, incluso cuando los fármacos aprobados para el cáncer proporcionan pocos beneficios, es un incentivo importante para la investigación, mientras los pacientes desesperados reclaman a los gobiernos y a las aseguradoras privadas que paguen lo que las empresas piden. Los funcionarios de la FDA están entusiasmados con los nuevos fármacos contra el cáncer. Richard Pazdur, quien supervisa las actividades en Oncología de la FDA dice que los nuevos fármacos contra el cáncer son tan efectivos que “no tenemos muchas preguntas que hacer sobre [estos] medicamentos porque representan verdaderos avances. No se trata de si los vamos a aprobar. Sino de la rapidez con la que los vamos a aprobar” [2].
Los defectos metodológicos de los estudios clínicos de oncología no son compatibles con tanto entusiasmo. Los investigadores compararon 8.942 ensayos clínicos en oncología realizados entre 2007 y 2010 con los ensayos realizados para otras enfermedades [3]. Los ensayos de fármacos contra el cáncer tenían 2,8 veces más probabilidades de no ser aleatorios, 2,6 veces más probabilidades de no utilizar otro tratamiento como comparador, y 1,8 veces más probabilidades de no ser ciegos. Cada uno de estos resultados socava la validez de los resultados, y refleja lo que los reguladores permiten.
El que los ensayos sean menos válidos refleja el hecho de que las agencias reguladoras ofrezcan un camino más fácil para la aprobación de medicamentos que generalmente ofrecen beneficios poco significativos para los pacientes. Una revisión delos fármacos para cánceres sólidos aprobados por la Agencia Europea de medicamentos (EMA) en sus primeros 10 años encontró que en general las drogas nuevas en oncología, mejoraban la supervivencia en una media y una mediana de 1,2 y 1,5 meses, respectivamente [4]. Los 71 fármacos aprobados por la FDA entre 2002 y 2014 para tumores sólidos, han aportado en promedio ganancias de supervivencia libre de progresión y global de sólo 2,1 y 2,5 meses, respectivamente [5]. Además, sólo el 42% cumplían los criterios establecidos por la Sociedad Americana de Clínica Oncológica para determinar que los resultados son significativos para los pacientes [6].
Aprobaciones apresuradas y medidas subrogadas
Otra medida que facilita la aprobación proviene de los reguladores, pues establecen formas para acortar los tiempos de revisión [7]. En Europa, entre 1999 y 2009, los oncológicos eran la clase de medicamentos que tenían más posibilidades de ser aprobados a través de una vía acelerada [8]. La aprobación a través de la vía prioritaria reduce el tiempo estándar de revisión de la FDA de 300 a 180 días, pero se supone que los dos procesos son equivalentes.
En la práctica, una vez se han aprobado los medicamentos, se hacen muchos más cambios al etiquetado/ficha técnica en el caso de los fármacos oncológicos aprobados a través de la revisión prioritaria, que para aquellos sujetos a revisión estándar, lo que sugiere posibles deficiencias en la evaluación de la revisión prioritaria [9]. Los fármacos contra el cáncer, aprobados en base a evidencia en fase temprana, tenían “un 72% más probabilidades de ocasionar eventos adversos serios durante los ensayos pivotales que los aprobados en base a estudios más rigurosos” [7]. Una vez que las drogas están disponibles, aun cuando posteriormente resulten ser ineficaces, retirarlas puede ser un proceso largo que genera una oposición sustancial, como lo demuestra el caso del bevacizumab para el cáncer de mama metastásico [7].
Un tercer mecanismo facilitador proviene de los reguladores europeos y norteamericanos, que permiten a las empresas probar fármacos contra el cáncer utilizando medidas subrogadas, en lugar de medir la supervivencia u otras medidas centradas en los pacientes. Las tres medidas subrogadas que más se utilizan incluyen medidas radiológicas del tamaño del tumor como evidencia de beneficio, aunque la fecha exacta de la progresión del tumor no puede establecerse de forma precisa con estas mediciones [10].
Las medidas subrogadas varían mucho en su capacidad de predecir la supervivencia [11-13]. Una revisión del Instituto Alemán para la Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud, concluyó que la validez de las medidas subrogadas como indicadores del efecto final en el paciente con cáncer de colon y mama, sigue siendo confusa [14]. A pesar de estas limitaciones, las compañías farmacéuticas están deseosas de utilizar medidas subrogadas como objetivos finales porque los ensayos requieren menos pacientes, se pueden terminar más rápido y son más baratos que los ensayos que miden la supervivencia. La FDA y la EMA los consideran aceptables y los utilizan para justificar sus aprobaciones. LA FDA aprobó el 68% de los productos oncológicos (39/57) procesados a través de su procedimiento estándar y los 14 productos aprobados de forma acelerada entre enero 1990 y noviembre 2002 en base a su impacto en medidas subrogadas [15]. En Europa, entre enero de 1995 y diciembre de 2004, la mayoría de medicinas contra el cáncer fueron aprobadas en base a medidas subrogadas, como “la reducción del tamaño del tumor [que] en la mayoría de casos no se tradujo en un beneficio significativo en términos de supervivencia” [4].
En 2013, más de 100 oncólogos protestaron contra los altos precios de los medicamentos contra el cáncer, cuando 11 de 12 aprobados en 2012 proporcionaban sólo pequeños beneficios a los pacientes. La tendencia a la fácil aprobación y la tendencia a disminuir las expectativas de eficacia, fomentan “la búsqueda de resultados marginales y una mentalidad ‘me-too’, como se observa en la duplicación de esfuerzos y en los planes de investigación farmacéuticas redundantes” [5, 18]. Más allá de fármacos contra el cáncer, los dinteles bajos para la aprobación de medicamentos determinan que el 90% de los nuevos fármacos que desarrollan las empresas añadan pocas o ninguna ventaja clínica sobre los ya existentes y además tengan riesgos sustanciales de provocar eventos adversos graves [19, 20]. Las facilidades que otorgan los reguladores no ayudan ni a los pacientes ni a la investigación.
Algunos pequeños cambios podrían mejorar considerablemente la calidad de los medicamentos contra el cáncer y la investigación. Líderes del Instituto Mario Negri de Italia, hace tiempo que abogan por un modelo coherente para el desarrollo, regulación y uso de medicamentos [21]. Los pacientes y sus médicos necesitan insistir en que los reguladores, establecidos para proteger al público, exijan pruebas claras de que los nuevos fármacos son clínicamente efectivos, siempre que sea posible en base a ensayos comparando con una terapia que haya demostrado ser efectiva, utilizando diseños metodológicamente rigurosos.
Referencias