Introducción
Tal como se anunció en marzo de 2014, el programa piloto de EMA busca acelerar el acceso del paciente a los medicamentos, especialmente para el acceso de los pacientes con necesidades médicas urgentes y después de que el medicamento haya sido aprobado para un estrecho espectro de indicaciones. Se espera utilizar datos clínicos adicionales, procedentes del mundo real, para evaluar si el tratamiento es realmente tan efectivo como se esperaba. En noviembre de 2015, la EMA había seleccionado 19 propuestas para participar en el programa piloto.

Tal como Rasi y Eichler lo describen, el programa piloto de vías adaptativas “busca maximizar el efecto positivo de los nuevos medicamentos equilibrando el acceso oportuno de los pacientes que más podrían beneficiarse de un nuevo medicamento con la necesidad de información adecuada y actualizada sobre sus beneficios y riesgos.”

Entre las tres compañías participantes se incluye Bluebird Bio, que dijo en mayo de 2015 que tiene previsto solicitar la aprobación condicional de la terapia génica LentiGlobin BB305 para tratar la beta-talasemia mayor; la empresa de biotecnología Immunocore dijo en septiembre de 2015 que también planea buscar la aprobación condicional de su biológico estrella IMCgp100 para el tratamiento de pacientes con melanoma uveal metastásico, una enfermedad rara y fatal con pocas opciones de tratamiento disponibles; y en agosto de 2015, Pluristem Therapeutics, dijo que está utilizando la guía de EMA en el ensayo piloto para desarrollar un producto de terapia celular que se dirige a un subgrupo de pacientes con isquemia crítica de las extremidades antes de pensar en abarcar a otros subgrupos de pacientes.

Premisas
En mayo, nueve profesores de Oxford, Cambridge, la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, de la Academia Nacional Francesa de Medicina, el Real Colegio de Médicos, la Universidad de York ubicada en Toronto, así como otros de Barcelona, Italia y Copenhague plantearon algunos cuestionamientos serios con respecto a las premisas utilizadas por EMA en el desarrollo del programa piloto de ensayos adaptativos.

“La evidencia en que se basan estas premisas no nos convence y parece que hay mucha incertidumbre en su posible aplicación operativa”, escribieron los profesores, enumerando una lista de ocho premisas generales, incluyendo:

• Que medicamentos y productos biológicos “nuevos” o “innovadores” son más eficaces y más seguros que los actuales

• Los mecanismos actuales de regulación pre y post comercialización impiden la innovación y retrasan la salida al mercado de “nuevas” drogas “innovadoras”

• La salida temprana al mercado es beneficiosa para la sociedad

• Que los pacientes volverán a utilizar un medicamento antiguo si el nuevo acaba no superando los obstáculos regulatorios o post-comercialización, y que los médicos seguirán las advertencias post comercialización sobre los peligros y restricciones de uso

• Los sistemas de información de la UE pueden apoyar los ensayos clínicos adaptativos de forma imparcial (o mínimamente sesgada) con información actualizada, como datos de observación

• Los resultados alternativos son aceptables

• La idea de que “algo es mejor que nada” es un principio aceptable

Y aunque los profesores dijeron que creen que la vía adaptativa puede aportar “grandes beneficios para la sociedad”, también afirman que los términos científicos “deben ser utilizados correctamente, ya que existe la posibilidad de hacer interpretaciones erróneas. El término ‘evidencia en el mundo real “es un eufemismo para evidencia observacional, ya que proviene de las observaciones que siempre precede a la experimentación y a la producción de evidencia empírica”.

También dicen que antes de usar una vía adaptativa se necesita la autorización de un nuevo fármaco, “cualquier plan posterior para generar evidencia debe haber sido acordado y ser legalmente vinculante para todas las partes, siguiendo un protocolo acordado. Esto se debe a la necesidad de garantizar la rendición de cuentas por los considerables sumas de dinero público que han sido y serán invertidos”.

Respuesta de EMA
Rasi y Eichler, en su carta, responden punto por punto si están de acuerdo con los profesores y tratan de ofrecer más información para defender y explicar el funcionamiento de los ensayos clínicos adaptativos y cómo van a funcionar en adelante.

Sobre la premisa de que los medicamentos “nuevos” o “innovadores” podrían dar la impresión de ser tratamientos más eficaces o más seguros que los existentes, EMA dice que los términos (nuevos e innovadores), son sinónimos, y son “neutrales” con respecto a si un producto innovador o nuevo es más o menos eficaz o seguro que los tratamientos existentes.

“El objetivo de la vía adaptativa es sacar tratamientos potencialmente beneficiosos para un grupo de pacientes tan pronto como sea apropiado”, escribieron los funcionarios. “Por lo tanto, una evaluación de su probable beneficio sobre las opciones de tratamiento existentes, no por su” novedad “, tiene que preceder a la decisión de utilizar la vía adaptativa. Tenga en cuenta que la EMA recibió 60 solicitudes de patrocinadores para participar en el programa piloto y sólo se han seleccionado 20. Nuestro objetivo es ”elegir a los ganadores, para beneficio de los pacientes con necesidades médicas no cubiertas”.

Y aunque los funcionarios aclaran que EMA utiliza “la evidencia del mundo real” “para referirse a la evidencia proveniente de los registros, las historias médicas electrónicas (EHR) y otra información de los seguros, ya sea de estudios observacionales específicos o de monitoreo del uso, los beneficios y riesgos”, también dicen que “son conscientes de que los estudios de observación han producido resultados no reproducibles o contradictorios; sin embargo, también ha sucedido con otras metodologías, incluyendo ECA [ensayos clínicos aleatorizados]. Por tanto, el concepto de vías adaptativas hace hincapié en la necesidad de hacer una recolección planificada de datos observacionales, donde puede ser necesario complementar la información procedente de los ensayos. Esta recopilación se basa en el asesoramiento de expertos en metodología y las contribuciones de múltiples partes interesadas. Por otra parte, se enfatiza la necesidad de utilizar ciclos repetidos de generación de pruebas para, cuando sea necesario, poder refinar o corregir rápidamente decisiones pasadas”.

EMA reconoce las dificultades de cambiar a un paciente a un fármaco más antiguo cuando el nuevo podría ser menos eficaz,.

“Somos conscientes de que en el pasado ha habido experiencias decepcionantes; de hecho, los médicos no siempre han tenido en cuenta las advertencias postcomercialización sobre daños y restricciones de uso”, Rasi y Eichler escribieron. “Sin embargo, la experiencia reciente con planes prospectivos de gestión de riesgo muestra que, si se gestionan adecuadamente, las restricciones / advertencias pueden tener éxito.”

En referencia a la premisa de que “algo es mejor que nada”, los funcionarios también dejan claro que “sería poco ético e incompatible con el papel de los reguladores ‘vender esperanza en lugar de ayuda’ “[Bianco y Sipp. Nature 2014; 510, 336-337]. Esta es la razón por la que la vía de los ensayos adaptativos hace especial hincapié en obtener suficiente evidencia temprana de beneficio para el paciente y control estricto de beneficios para el paciente después de lanzamiento”.

La carta de EMA está disponible en inglés en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/06/WC500208968.pdf