Según las estadísticas, Estados Unidos es el país del mundo con el mayor porcentaje de personas que toma antidepresivos. Sin embargo, la eficacia de estos medicamentos se debate acaloradamente.

Algunos creen que los beneficios a corto plazo de los antidepresivos son mucho más modestos de lo que se piensa y que, a la larga, los daños que causan pueden superar sus beneficios. Otros creen que sí funcionan y pueden cambiar la vida de las personas que los consumen.

Resolver esta discusión ha sido difícil y el problema no se debe a la falta de investigaciones porque existen muchísimos estudios sobre antidepresivos en las publicaciones científicas. El asunto es que este ha sido un caso ejemplar de sesgo en la publicación: es muy probable que se divulguen los estudios positivos y que los negativos queden sepultados en un cajón.

En 2008, un grupo de investigadores demostró este hecho cuando realizó un metaanálisis de estudios clínicos de antidepresivos registrados ante la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como evidencia para respaldar la autorización de comercialización o cambios en el etiquetado [1]. Las empresas debían entregar los resultados de los estudios clínicos registrados ante la FDA independientemente del resultado. En esas investigaciones también suele haber menos maquillaje de datos —como la selección cuidadosa de desenlaces— que el que puede verse en las revistas científicas.

Los investigadores encontraron 74 estudios, realizados con más de 12.500 pacientes, para medicamentos aprobados entre 1987 y 2004. Casi la mitad de esos análisis clínicos tuvieron resultados “positivos”, en el sentido de que el antidepresivo mostraba un mejor desempeño que un placebo; la otra mitad eran “negativos”. Sin embargo, si se miraban solo los artículos publicados, el panorama era muy distinto. Ahí están prácticamente todos los estudios positivos. Solo aparecen tres de los estudios negativos publicados. Veintidós nunca se publicaron y once sí, pero modificados para que parecieran positivos.

Un segundo metaanálisis publicado ese año también usó datos de la FDA en vez de los artículos arbitrados, pero planteaba una pregunta diferente [2]. Los investigadores querían saber si la eficacia de un estudio se relacionaba con los niveles basales de depresión de los participantes. El resultado sugería que sí. La eficacia de los antidepresivos era limitada en los pacientes con depresión moderada y pequeña en quienes presentaban depresión severa.

El mensaje obtenido a partir de estos dos estudios era que la eficacia de los antidepresivos se había exagerado, y que el beneficio podría estar limitado a muchos menos pacientes. Estos puntos, entre otros, se señalaron en un artículo escrito por John Ioannidis [3] en la revista Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine en 2008.

Allí se argumentaba que los diseños de los estudios y las poblaciones seleccionadas, y en especial la corta duración de muchos de ellos, los sesgaba hacia resultados positivos. También sostenía que aunque muchos estudios llegaban a tener una importancia estadística, no lograban ser relevantes en el ámbito clínico. Argüía que se sabía muy poco sobre los daños a largo plazo y que se nos presenta información sesgada cuando solo vemos los datos publicados.

Este artículo —“Effectiveness of Antidepressants: An Evidence Myth Constructed From a Thousand Randomized Trials?”— recogía antiguas dudas sobre el uso de antidepresivos y la realización de las investigaciones médicas. Sin embargo, hace poco se publicó el estudio sobre antidepresivos más exhaustivo realizado hasta ahora [4], y parece ser un profundo esfuerzo para sortear los obstáculos del pasado.

Los investigadores, entre los que está Ioannidis, analizaron las publicaciones médicas, los sitios web de las agencias regulatorias y los registros internacionales en busca de estudios clínicos controlados, aleatorios y doble ciego tanto publicados como no publicados, hasta principios de 2016.

Buscaron estudios clínicos tanto controlados con placebo como con otra sustancia activa de veintiún antidepresivos usados para tratar a adultos con trastorno de depresión mayor. Usaron una técnica de metaanálisis en red, que permite que se comparen múltiples tratamientos tanto directamente dentro de los estudios clínicos individuales como indirectamente entre los distintos estudios con un fármaco de comparación común. Examinaron no solo cuán bien funcionaban los medicamentos, sino qué tan bien tolerado había sido el tratamiento, un elemento que se conoce como aceptabilidad.

Encontraron 522 estudios clínicos que incluyeron a más de 116.000 participantes. De esos, 86 eran estudios no publicados, que hallaron en los registros de estudios clínicos y los sitios web de las farmacéuticas. Descubrieron otros quince a través de comunicaciones personales y revisiones. Los autores fueron un paso más allá y pidieron los datos no publicados de los estudios que encontraron, y obtuvieron los de más de la mitad de los estudios clínicos incluidos.

Las noticias halagüeñas son que todos los antidepresivos fueron más eficaces que los placebos. Variaron un poco en términos de eficacia y aceptabilidad, así que cada paciente y su médico deberán analizar los posibles daños y beneficios de los fármacos de manera individual.

Otra noticia tranquilizadora es que los estudios clínicos más limitados no mostraron resultados sustancialmente diferentes de los de los estudios más extensos.

Tampoco parece que el patrocinio de los estudios clínicos por parte de las farmacéuticas se correlacione con diferencias significativas en las tasas de respuesta o abandono. Pero —y se trata de un gran “pero”— la mayoría de los estudios clínicos son financiados por la industria. En consecuencia, es posible que este metaanálisis no haya tenido los datos necesarios sobre las investigaciones que no fueron financiadas por las farmacéuticas como para poder determinar si existe una diferencia.

También hubo señales de un sesgo de novedad: los antidepresivos parecían tener un mejor desempeño cuando apenas habían salido al mercado y perdían eficacia y aceptación en los años posteriores.

La mala noticia es que a pesar de que hubo diferencias estadísticamente significativas, las cifras de eficacia eran pequeñas. Los beneficios solo eran aplicables a personas con depresión mayor, en especial a corto plazo. En otras palabras, este estudio proporciona evidencia de que cuando se determina que la gente presenta depresión aguda, el tratamiento con antidepresivos funciona para mejorar los resultados en los dos primeros meses de terapia.

Debido a la falta de buenos datos, todavía no sabemos cuán bien funcionan los antidepresivos en quienes tienen síntomas más leves y no llegan a la depresión mayor, en especial si los pacientes han estado tomando los fármacos durante meses o incluso años. Muchas personas quizá caen dentro de esa categoría, pero aun así se les recetan antidepresivos de manera regular por extensos periodos. No sabemos cuánto del beneficio proporcionado por ese uso es un efecto placebo y no uno biológico.

Le pregunté a Ioannidis si los resultados de este nuevo estudio eran tan radicales como habían sugerido varias noticias. Confirmó que es un metaanálisis mucho más amplio —con cerca de diez veces más información— que los de hace una década, con más datos no publicados y una cobertura de más antidepresivos. El investigador espera que estudios futuros informen mejor sobre las respuestas a nivel individual, lo que podría ayudar a ver si algunos pacientes se benefician de manera sustancial aunque algunos parezcan no hacerlo.

Sin embargo, Ioannidis piensa que las noticias pueden ser un poco exageradas. “Me temo que algunos artículos noticiosos presentaron interpretaciones muy crudas que pueden confundir a la gente, en especial cuando sus títulos eran tan terminantes como ‘Los medicamentos funcionan’, ‘Fin de la discusión’, y otros similares”, dijo.

“La importancia clínica (en oposición a la estadística) de los efectos de los tratamientos que detectamos seguirá discutiéndose, y aún es importante encontrar formas en que pueda identificarse a los pacientes susceptibles de obtener el mayor beneficio”.

Incluso con tanta investigación sobre los antidepresivos, todavía hay muchas preguntas sin respuesta. No está claro si las farmacéuticas se interesarán en los resultados porque esos fármacos ya se usan ampliamente y ninguna agencia regulatoria está solicitando más datos. Si los pacientes quieren respuestas, ellos mismos deberán exigir las investigaciones.