Una nueva investigación publicada el miércoles en BMC Medicine señala posibles problemas en la estimación de la magnitud del efecto de un tratamiento cuando su aprobación se basa en marcadores indirectos de una enfermedad.

El estudio, escrito por investigadores de la Universidad de Yale, la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter y el Departamento de Cirugía del Centro Médico Beth Israel Deaconess de Boston, comparó el efecto del tratamiento en los ensayos clínicos pivotales que utilizaban medidas de impacto indirectas y que se incluyeron en las solicitudes de comercialización de medicamentos nuevos que se presentaron a la FDA, con el efecto observado en ensayos post comercialización para la misma indicación.

Los autores señalaron que muchos ensayos post comercialización no son directamente comparables con los ensayos pivotales publicados previamente, en particular con respecto a la selección de las medidas de impacto.

Joshua Wallach, el primer autor del artículo y asociado de investigación en Yale, explicó a Focus: “Creo que uno de los hallazgos más sorprendentes fue que a menudo no pudimos ubicar ensayos postcomercialización que evaluaran el mismo medicamento para el mismo uso (indicaciones) utilizando los mismos indicadores indirectos que se habían utilizado en los ensayos clínicos pivotales para respaldar la aprobación de la FDA o medidas de impacto de interés para los pacientes. Después de aprobar los medicamentos en base a ​marcadores indirectos como resultados primarios, se deben realizar ensayos adicionales para confirmar la seguridad y eficacia del medicamento a largo plazo”.

El artículo también señaló que podría ser necesario que un comité asesor de la FDA examine por qué los mismos marcadores indirectos de los mismos medicamentos “no siempre se reproducen exactamente en los estudios postcomercialización”.

“Los requisitos para los ensayos postcomercialización también deben mejorarse para fortalecer la evaluación durante el ciclo de vida. En particular, los investigadores deben realizar estudios postcomercialización con tamaños de muestra, características de diseño y duración adecuada, incluyendo las medidas de impacto, para permitir su comparación con los ensayos pivotales”.

La investigación sigue a otro estudio de mayo pasado, en coautoría con dos de los coautores de este último estudio, que instó a la FDA a adoptar un enfoque prudente al aumentar su dependencia de los marcadores indirectos.

Se espera que la FDA disemine más información sobre el uso de medidas de impacto indirectas, ya que 21st Century Cures Act requiere que la agencia ponga a disposición pública en su sitio web (al menos semestralmente) todas las medidas intermedias que se utilizaron para aprobar la comercialización u otorgar la licencia a un medicamento o biológico.

Resultados y Conclusión
Entre 2005 y 2012, la FDA aprobó 88 medicamentos nuevos, para 90 indicaciones, en base a los resultados de uno o múltiples ensayos pivotales que utilizaron medidas indirectas. De estos, 27 fármacos nuevos para 27 indicaciones se aprobaron en base a ensayos pivotales que utilizaron medidas indirectas como criterios primarios de valoración y que pudieron aparearse al menos un ensayo post comercialización, para un total de 43 pares.

“Para nueve (75%) de los 12 pares que usaron los mismos marcadores indirectos no continuos como medidas de impacto, los ensayos pivotales tuvieron efectos de tratamiento mayores que los ensayos postcomercialización”, halló el estudio. “En promedio, los efectos del tratamiento fueron un 50% más altos (más beneficiosos) en los ensayos pivotales que en los de postcomercialización”.

Y para 17 (54.8%) de los 31 pares que usaron los mismos marcadores indirectos continuos como medidas de impacto, los ensayos pivotales mostraron mayores efectos de tratamiento que los ensayos postcomercialización, aunque, en promedio, no hubo diferencia entre los efectos del tratamiento de los ensayos pivotales y los de postcomercialización.

Al explicar los resultados, los autores dijeron que los hallazgos “subrayan el posible problema de estimar la magnitud del efecto del tratamiento con medicamentos aprobados en base a marcadores indirectos de la enfermedad”. Además, encontramos que muchos ensayos postcomercialización no son directamente comparables con los ensayos pivotales publicados previamente, particularmente en referencia a las medidas de impacto”.

Pero los investigadores también dijeron que no entendían por qué había diferencias entre las medidas de impacto indirectas continuas y no continuas.

“Las nuevas propuestas para incrementar la dependencia en ensayos más pequeños y más cortos con marcadores indirectos conllevan el riesgo de que muestren efectos de tratamiento mayores, y potencialmente exagerados, que en última instancia pueden carecer de reproducibilidad o generalización” escribieron los autores en la conclusión. “Los responsables políticos, médicos y pacientes deben interpretar los efectos del tratamiento utilizando ​​marcadores indirectos de la enfermedad como medidas primarias de impacto con precaución, y en ausencia de resultados clínicos, los reguladores y los contribuyentes deben centrarse en los marcadores indirectos que han sido validados”.

Wallach agregó a Focus: “Esperamos que nuestro trabajo detone una discusión más amplia sobre por qué los marcadores indirectos de los mismos medicamentos no siempre se reproducen exactamente en los ensayos post comercialización y con qué frecuencia debería haber problemas para replicar los resultados. Además, puede haber oportunidades para que la FDA y los patrocinadores de medicamentos fortalezcan la generación de evidencia clínica post comercialización, en particular para los medicamentos aprobados en base a marcadores indirectos”.