Los grandes ensayos clínicos que incluyen a miles de pacientes y les dan seguimiento durante años han sido durante mucho tiempo el Santo Grial de la investigación médica, especialmente cuando están financiados por el gobierno federal.

Pero en la era de la medicina personalizada, donde la atención se puede adaptar a la constitución genética de una persona y los médicos analizan el ADN de un paciente para descubrir tratamientos, los ensayos grandes están cayendo en desgracia.

En su lugar, muchos investigadores están abogando por ensayos más pequeños y ágiles que involucren menos pacientes y tomen menos tiempo. Esto ha enfrentado a aquellos que creen que los ensayos pequeños tienen más sentido contra aquellos a los que les preocupa que los grandes ensayos sean arrinconados a favor de acercamientos rápidos que no resistirán la prueba del tiempo o de la eficacia.

Para Ursula Matulonis, que trata el cáncer de ovario y otros cánceres de mujeres en el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, el debate sobre el tamaño del ensayo es especialmente urgente: muchas de sus pacientes están desesperadamente enfermas.

“No se puede esperar años para que se aprueben estos medicamentos”. Nos enfrentamos son mujeres con cáncer y su esperanza de vida es limitada. Necesitan medicamentos y los necesitan ahora, y no pueden esperar cinco años “, dice la Dra. Matulonis, jefa de oncología ginecológica.

Es por eso que la flexibilidad en el tamaño de un ensayo es crucial, sostiene. “A medida que nos volvemos genéticamente más astutos y comprendemos mejor un tipo de cáncer, creo que esos grandes ensayos aleatorizados serán difíciles de hacer. No habrá tantos pacientes”, que encajen en un gran grupo, agregó.

Una de sus pacientes, Janet Sheehan, está agradecida por el pequeño ensayo clínico en el que ha participado durante los últimos cinco años. La Sra. Sheehan, una enfermera de 63 años, de cerca de Boston, fue diagnosticada con cáncer de ovario avanzado hace una docena de años. Ha regresado tres veces, y en un momento se enteró de que tenía una mutación en el gen BRCA1 que indica una fuerte predisposición al cáncer de mama y de ovario. Dana-Farber sugirió en 2013 que se sometiera a un ensayo aleatorizado de 90 personas para un medicamento llamado Olaparib, que parecía prometedor para las mujeres con una mutación del gen BRCA1.

Ella ha estado tomando cápsulas dos veces al día y yendo a chequeos cada 28 días desde entonces. A pesar de los efectos secundarios, ha podido trabajar y seguir con su vida. “He visto a mis hijos [crecer] y he visto nietos que no tenía entonces”, dice. La Sra. Sheehan estaba en un ensayo aleatorizado donde ambos grupos de pacientes recibieron tratamiento con Olaparib. Un grupo recibió el medicamento solamente, el otro recibió Olaparib en combinación con otro medicamento, dijo su médico, y agregó, “no hubo placebo”.

En remisión, la Sra. Sheehan se ha convertido en una fanática de pequeños ensayos que ofrecen opciones a las mujeres como ella. Ella también es realista. Si Olaparib fracasa, espera que otros ensayos que están en marcha puedan producir tratamientos para ella.

El gran ensayo clínico aleatorizado es una “especie en peligro de extinción”, dice el autor principal de un estudio reciente que registró una disminución en los ensayos clínicos financiados por los Institutos Nacionales de Salud. “Todo el mundo quiere una respuesta a toda prisa. Todos quieren estudiar a algunos pacientes”, dice Curtis Meinert, profesor de la Facultad de salud pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins.

En un estudio publicado este año en la revista Clinical Trials, el Dr. Meinert y un equipo de investigadores descubrieron que el número de ensayos financiados por los NIH disminuyó a 930 en 2015 de 1.580 en 2005, una caída del 41%.

Según el estudio: la disminución de los ensayos podría explicarse porque el “presupuesto de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU que no había aumentado y debido a la inflación había recibido “aproximadamente un 20% menos” en 2015 que en 2005”. La disminución también podría explicarse, en parte, por el aumento de los costos de los ensayos.

Los NIHs explicaron en un comunicado: “Si bien los fondos del NIH para ensayos clínicos no disminuyeron, la combinación de costos crecientes para ejecutar ensayos clínicos (por ejemplo, costo por paciente inscripto) y un poder adquisitivo reducido resultó en un menor número de ensayos financiados”.

El Dr. Meinert, que tiene 83 años, ha trabajado en ensayos clínicos desde 1960. El NIH ha “gastado más y más dinero en… ensayos pequeños, con un tamaño de muestra de, digamos, 50 personas”, dice, pero con ensayos tan pequeños solo se pueden encontrar curas “milagrosas”. La industria ha intervenido para financiar los ensayos, pero persisten las preocupaciones sobre el posible sesgo. Los datos de los NIH “son muy confiables”, dice el Dr. Meinert. “Afortunadamente volveremos a ser razonables”.

Una declaración de James Doroshow, del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), parte de los NIH, dijo que NCI considera que los ensayos más pequeños y enfocados “son una tendencia positiva”. El Dr. Doroshow, subdirector del NCI para investigación clínica y traslacional, dijo que el conocimiento de cáncer se profundiza, “significa que podemos completar ensayos que proporcionan respuestas exhaustivas con menos participantes, a costos más bajos y en menos tiempo”.

Los defensores de ensayos más pequeños dicen que no solo se trata de dinero, sino también de descubrir tratamientos efectivos.

“La gente tiene que reconsiderar el valor del gran ensayo clínico en la era de la medicina personalizada”, dice Nicholas Schork, profesor del Translational Genomics Research Institute en Phoenix. Con la genómica, los médicos “están tratando de relacionar los fármacos con las características de los pacientes individuales, por lo que los tipos de ensayos que necesitamos serán muy diferentes a los grandes ensayos clínicos”, agregó.

El debate se desata días antes de que se presenten los resultados de un gran ensayo clínico en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. En un matrimonio de genómica moderna con un ensayo aleatorizado clásico, los investigadores siguieron a unas 6.700 mujeres con cáncer de mama durante varios años para ver si podían tratarse de manera segura sin quimioterapia.

El ensayo se centra en una prueba de genómica conocida como Oncotype DX que puede indicar cuán agresivo será el cáncer de mama de una mujer asignándole un “puntaje” genético. En los últimos años, la prueba ha sido ampliamente utilizada por médicos que intentan decidir si los pacientes con el cáncer de mama en etapa temprana necesitan quimioterapia. El ensayo reciente, conocido como TAILORx, se centró en las mujeres con cáncer de mama más complejo, para ver si también se les podía evitar la quimioterapia, un tratamiento que puede ser tóxico.

Larry Norton, especialista en cáncer de mama y vicepresidente senior del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, señala a TAILORx como el “ejemplo clásico” de por qué los ensayos grandes siguen siendo importantes. “Sin importar cuales sean sus resultados, influirán en la práctica [clínica]”, dice. “Definitivamente influirán en lo que hacemos”.

El Dr. Norton enfatizó que cree en pequeños ensayos (y él mismo los hace), pero le preocupa que los ensayos grandes se están criticando cada vez más como innecesarios. Norton añadió que TAILORx lo refuta porque: “Los resultados afectarán el cuidado de 100.000 mujeres en EE UU”, y las mujeres recibirán o no recibirán quimioterapia y esa orientación solo se podría haber logrado a través de un gran ensayo.

Para el Dr. Norton, el debate puede provenir de la distancia entre las “diferentes perspectivas” entre los científicos que, en parte, podría ser generacional. Los jóvenes que ingresan a medicina han adoptado el “espíritu de la época”: ensayos más pequeños y rápidos. “Probablemente esté relacionado con la era digital y la necesidad de una gratificación inmediata”, dice. “Presionas el botón y obtienes la respuesta”.

En un simposio reciente en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Mama titulado “Por qué los ensayos grandes aún importan”, el Dr. Norton echó una mirada crítica a los ensayos pequeños y la tendencia actual de priorizarlos. Advirtió que la mayoría de los descubrimientos y avances son modestos, por ejemplo, un medicamento que reduce el riesgo de muerte en un 25%, y estadísticamente, es más probable que se descubran en el transcurso de ensayos grandes y se pierdan en ensayos pequeños. “Creo que estamos desechando muchos medicamentos buenos y muchos buenos diagnósticos porque nuestros ensayos son demasiado pequeños”, dijo.

En Genomic Health, la compañía que produjo la prueba en el ensayo TAILORx, el cofundador Steven Shak, el principal desarrollador de la prueba Oncotype DX, dice que se produjo después de realizar muchos ensayos pequeños. Los ensayos pequeños pueden desembocar en innovaciones significativas, dijo, y son “fundamentales para el desarrollo de tecnologías”.

Por supuesto, agregó, los grandes ensayos clásicos son cruciales “para determinar si estas [innovaciones] realmente funcionan”.

En medio de la atención médica adaptada al ADN de un individuo, ¿aún importan los ensayos clínicos masivos que demoran años e involucran a miles de pacientes?