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Etiquetas: Covid, FDA, Regulación, Pandemia, AUE

La pandemia mundial ha presionado a los médicos y a la FDA a actuar de forma rápida para que los medicamentos estén disponibles para los pacientes. Cuando se planteó la posibilidad de que los antipalúdicos cloroquina e hidroxicloroquina pudieran tener actividad contra el SARS-CoV-2, en base a información observacional limitada y evidencia anecdótica, el presidente Donald Trump se lanzó rápidamente a celebrar el posible éxito de generalizar su uso, afirmando en la televisión nacional que tenía la “corazonada” “de que dicha terapia sería efectiva y que los medicamentos podrían generar un “cambio importante” en la forma de abordar la pandemia. Más recientemente, alentó abiertamente a los pacientes a tomar los medicamentos y sugirió que él mismo podría usarlos, a pesar de haber dado negativo para el virus.

Después de las afirmaciones iniciales de Trump, la FDA, que enfrentaba críticas por obstaculizar los esfuerzos de prevención al estar rezagada en la aprobación de los kits para las pruebas del virus, el 28 de marzo emitió una Autorización de Uso de Emergencia (AUE) que permitió la utilización de estos medicamentos para tratar a pacientes con Covid-19. Si bien la AUE solo sirvió para permitir la distribución de cloroquina e hidroxicloroquina que había un arsenal federal, Trump y otros informaron incorrectamente que su emisión significaba que la FDA había aprobado esos medicamentos para esa indicación. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) llegaron a publicar las dosis de cloroquina e hidroxicloroquina que se debían usar en pacientes con Covid-19, aunque luego las eliminó de su sitio web. Al mismo tiempo, se han planteado serias preocupaciones sobre la idoneidad de los estudios disponibles sobre estos medicamentos [1].

Estos eventos son amenazas importantes al proceso de evaluación de medicamentos de EE UU. Abogar por que la FDA apruebe rápidamente los medicamentos, sin tener datos de ensayos clínicos aleatorios, va en contra de la medicina basada en evidencia y corre el riesgo de socavar aún más la comprensión y la confianza del público en el proceso de revisión de medicamentos, que exige que antes de su comercialización, los medicamentos hayan demostrado “evidencia sustancial” de su seguridad y eficacia en ensayos clínicos adecuados y bien controlados. Aunque esta emergencia sin precedentes es una razón convincente para que la FDA actúe de la manera más eficiente posible, la agencia y la comunidad médica pueden mantener estándares científicos altos, a la vez que actúan de manera expedita.

Esta es solo la segunda vez que la FDA emite una AUE para permitir el uso de un medicamento para una indicación no aprobada. Durante el brote de “gripe porcina” de 2009–2010, la agencia permitió el uso de peramivir, un inhibidor intravenoso de la neuraminidasa que estaba en proceso de investigación, en pacientes hospitalizados con casos muy graves de influenza H1N1. En virtud de esa AUE, se administró peramivir a entre 1.200 y 1.500 pacientes, sin hacer un seguimiento riguroso de los pacientes que lo recibieron, y sin recopilar información sobre los resultados [2]. Finalmente, los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y controlado no lograron mostrar que, en comparación con el placebo, el peramivir aportara algún beneficio a los pacientes hospitalizados gravemente enfermos con influenza; en 2014 se aprobó solo para tratar la influenza no complicada, y no para su uso en pacientes hospitalizados gravemente enfermos.

La hidroxicloroquina se comercializa para otros problemas de salud, por lo que incluso antes de que se emitiera la AUE o de que el CDC recomendara las dosis se permitió que los médicos la recetaran fuera de indicación a pacientes con Covid-19. En el caso de los medicamentos en proceso de investigación que aún no están comercializados, los proveedores de servicios de salud pueden solicitar el “acceso ampliado” para los pacientes gravemente enfermos que carecen de alternativas de tratamiento y no son elegibles para los ensayos clínicos: permiso que la FDA casi siempre otorga. Esta opción ya se ha utilizado para el remdesivir, un antiviral en investigación que su fabricante ha proporcionado a más de 1.000 pacientes con Covid-19 que no participan en ensayos clínicos.

Incluso antes de la pandemia, muchos políticos conservadores y libertarios, y grupos de defensa del consumidor apoyaron la ampliación del “derecho [de los pacientes] a intentar (right to try)” con medicamentos experimentales no aprobados. Esta posición ha intensificado la creencia, común pero falsa, de que la lentitud del proceso y los requisitos excesivamente onerosos de la FDA impiden que los pacientes accedan a muchos medicamentos clínicamente útiles. De hecho, la FDA utiliza uno de los procesos de aprobación de medicamentos más rápidos del mundo, y la mayoría de los medicamentos se aprueban antes en EE UU que en Europa o Canadá [3]. La FDA aprueba la abrumadora mayoría de las solicitudes de comercialización de medicamentos que recibe, y en las últimas décadas ha estado aprobando muchos medicamentos en base a evidencia limitada, por ejemplo, se ha conformado con menos ensayos clínicos por medicamento, ensayos con diseño subóptimo y ensayos que utilizan como indicadores de impacto medidas indirectas, que pueden o no predecir su beneficio clínico real [4].

Es probable que ampliar el acceso a terapias experimentales, sometidas a evaluaciones incompletas, tenga consecuencias no deseadas. En primer lugar, los beneficios para los pacientes son desconocidos y podrían ser insignificantes (como en el caso del peramivir), en cuyo caso el acceso ampliado socava el intento de los médicos de ejercer la medicina basada en la evidencia. En segundo lugar, los medicamentos como la hidroxicloroquina acarrean riesgos bien documentados, por lo que someter a los pacientes a estos riesgos en ausencia de un beneficio clínico significativo sería injustificable. En tercer lugar, la distribución de medicamentos no probados a través de programas de acceso ampliado o AUE consumirá recursos que se necesitan para llevar a cabo ensayos clínicos, incluyendo a los pacientes y los recursos financieros. Generalmente, cuando los pacientes no participan en un ensayos clínico no se recopila información clave sobre los resultados, por lo que redireccionar estos recursos obstaculizará nuestra capacidad para determinar rápidamente si estos medicamentos son realmente seguros y eficaces.

Finalmente, cuando los medicamentos que están comercializados para otras indicaciones se utilizan excesivamente fuera de indicación, se pueden generar problemas de suministro para quienes los necesitan para una indicación establecida. Después de que Trump promoviera la hidroxicloroquina, sus prescripciones aumentaron rápidamente, produciendo escasez para los pacientes que la consumen para tratar la artritis reumatoide o el lupus, indicaciones en las que ha demostrado ser eficaz.

Se entiende que, en medio de una pandemia con un crecimiento exponencial de la morbilidad y la mortalidad, surja la tentación de permitir que terapias no probadas estén ampliamente disponibles sin esperar a tener información rigurosa de los ensayos clínicos. Sin embargo, en pacientes con enfermedades agudas se pueden hacer ensayos aleatorios, controlados, bien realizados, con bastante rapidez. Cada día se presentan miles de pacientes nuevos con Covid-19 a recibir atención, y muchos pueden (y son) rápidamente inscritos en ensayos clínicos pragmáticos. Los resultados clínicos más relevantes para evaluar estos medicamentos son fáciles de evaluar y están disponibles en días o semanas, incluyen la muerte, la hospitalización, la cantidad de días en cuidados intensivos y la necesidad de un ventilador.

Se están investigando al menos 25 medicamentos para el Covid-19, y 10 de ellos se están probando en ensayos clínicos. El primer ensayo aleatorio, controlado, con muestra grande que se ha publicado utilizó una combinación de antivirales (lopinavir-ritonavir), y comenzó a reclutar pacientes en China solo una semana después de identificar el virus [5]. Contrariamente a lo esperado, sus resultados fueron negativos, aportando información importante para la práctica clínica.

Si surgieran datos que demostraran que algún tratamiento es verdaderamente efectivo para el Covid-19, la FDA, en cuestión de días o semanas, debería poder revisar esa información y decidir si lo aprueba. La agencia ya ha establecido un Programa para Acelerar los Tratamientos contra el Coronavirus que ayuda a los fabricantes a navegar los requisitos administrativos y acelerar el proceso de revisión.

Pronto tendremos resultados de ensayos clínicos adecuados que confirmarán o refutarán la utilidad de varios fármacos candidatos a tratar el Covid-19. Pero en las semanas previas a la divulgación de esa evidencia ha surgido información muy reveladora de las amenazas a nuestro proceso para evaluar los medicamentos. Durante y después de esta pandemia seguirá habiendo ensayos con diseños inadecuados, declaraciones públicas exageradas y el uso generalizado de tratamientos no probados.

La evaluación rigurosa de la seguridad y la eficacia de los medicamentos previa a su comercialización, a través de ensayos aleatorizados y controlados sigue siendo nuestra herramienta principal para proteger al público de los medicamentos ineficaces y/o inseguros. Sugerir que debemos elegir entre el lanzamiento rápido de tratamientos y el escrutinio científico adecuado, es una falsa dicotomía. En el caso de la pandemia por Covid-19 y de otros desafíos médicos apremiantes, protegeremos mejor la salud de los pacientes individuales y del público en general si permanecemos fieles al enfoque que hemos utilizado durante mucho tiempo: exigir evidencia procedente de ensayos clínicos y evaluar los medicamentos, en lugar de atajar y recurrir a soluciones rápidas, que son atractivas, pero también arriesgadas. Inevitablemente, el paso de la pandemia dejará considerable morbilidad, mortalidad y pérdidas. No debemos permitir que su legado incluya daños al proceso de evaluación de medicamentos, ni la perdida de confianza por parte del público.