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Etiquetas: Covid, Influencia industria, Sesgo, Evidencia clínica, Registro sanitario, Educación médica, Práctica clínica, Estándares éticos, Remdesivir

Investigaciones previas del BMJ han enfatizado las debilidades sistémicas de la regulación de medicamentos, dispositivos y pruebas diagnósticas [2], y la experiencia con el Covid-19 podría ser otro poderoso ejemplo de este problema. El estadístico John Deeks, que estudia la evidencia que respalda las pruebas de Covid-19 ha expresado preocupaciones serias por si la forma en que actualmente se regulan las pruebas diagnósticas es vulnerable a la influencia comercial [3,4]. Por ejemplo, el gobierno del Reino Unido utilizó la “confidencialidad comercial” para justificar la no revelación de los nombres de nueve pruebas de anticuerpos contra Covid-19 que no llegaron a ser lo suficientemente precisas [3]. Los fabricantes de pruebas de anticuerpos no pueden hacer afirmaciones falsas, pero en Europa se pueden aprobar sin que funcionen bien; tampoco se exige una evaluación independiente [4]. La regulación en EE UU suele ser más estricta, pero para facilitar la aprobación de pruebas Covid-19 se ha relajado durante la pandemia [4].

Existen argumentos válidos para promover la “agilidad regulatoria” durante emergencias como la de Covid-19 [5], pero la velocidad no debe socavar los estándares básicos para generar evidencia confiable [6]. Como señaló un informe de 2017 de la Academia Nacional de Ciencias de EE UU sobre el Ébola, “a pesar de [la] sensación de urgencia, la investigación durante una epidemia sigue sujeta a los mismos requisitos científicos y éticos básicos que rigen toda investigación con sujetos humanos” [7]. El riesgo de sesgo en la investigación financiada por el sector comercial es evidente [1], lo que debería impulsar esfuerzos para establecer un sistema nuevo e igualmente ágil de evaluación independiente de todas las pruebas diagnósticas y tratamientos.

Fuera de equilibrio
En la investigación relacionada con el Covid-19 hay un desequilibrio grave que favorece fuertemente el estudio de tratamientos farmacológicos en detrimento de las intervenciones no farmacológicas, y muchos estudios son demasiado pequeños o débiles para producir resultados confiables [8]. Preocupa igualmente la publicación de hallazgos parciales o preliminares antes de que hayan sido revisados por pares, a menudo a través de comunicados de prensa comerciales, que distorsionan las percepciones públicas, los esfuerzos de evaluación en curso y las respuestas políticas a la pandemia.

El remdesivir es un ejemplo clave. El antiviral, fabricado por la compañía estadounidense Gilead, no estaba aprobado al comienzo de la pandemia, pero a principios de abril el New England Journal of Medicine publicó un pequeño estudio descriptivo de un esquema de uso compasivo para pacientes con covid-19 [9]. Gilead financió el estudio, un tercio de los autores eran empleados de Gilead, y el comunicado de prensa de Gilead informó “mejoría clínica en el 68% de los pacientes en base a este conjunto limitado de datos” [10]. A pesar de ser un estudio con solo 53 pacientes, no aleatorizado, no controlado y financiado por la compañía, los titulares de los medios describieron signos de “esperanza” e informaron que “dos tercios” de los pacientes mostraron una mejoría [11].

Dos semanas después, The Lancet publicó un ensayo con remdesivir, aleatorizado y controlado con placebo hecho en China, que no documentó ningún beneficio clínico estadísticamente significativo en su resultado primario, el tiempo transcurrido hasta experimentar una mejoría clínica [12]. El 12% de los participantes tratados con remdesivir interrumpieron el tratamiento tempranamente debido a eventos adversos, en comparación con el 5% de los que estaban en el grupo placebo. El ensayo se detuvo antes de cumplir los objetivos de reclutamiento, por lo que los resultados no fueron concluyentes, pero no descartaron la posibilidad de beneficio, según un comentario adjunto [13].

Sesgo
El mismo día en que se publicaron los decepcionantes hallazgos en The Lancet, otros dos eventos ayudaron a mantener el optimismo global sobre remdesivir. En primer lugar, un comunicado de prensa optimista por parte de Gilead promovió los resultados preliminares de otro estudio financiado por la compañía, semanas antes de entregar el manuscrito a una revista para su revisión por pares [14]. En segundo lugar, Anthony Fauci, miembro del grupo de trabajo sobre coronavirus del presidente Trump, anunció inesperadamente hallazgos preliminares de un ensayo financiado con fondos públicos que se estaba realizando en EE UU. Además de la promoción del remdesivir que había hecho anteriormente Trump, al catalogarlo como probablemente revolucionario, Fauci le dijo al mundo que los resultados del ensayo sugirieron que el medicamento podría convertirse en el “estándar de atención” para Covid-19, antes de que los datos estuvieran disponibles para su escrutinio durante la revisión por pares [15].

El ensayo financiado con fondos públicos se publicó en el NEJM casi un mes más tarde [16]. Ese informe de resultados preliminares mostró una diferencia de cuatro días en el tiempo de recuperación entre los que tomaron remdesivir y los tratados con placebo, pero no se detectó una reducción significativa en las muertes. El artículo reveló que durante el ensayo se había cambiado el resultado primario y que, siguiendo una recomendación de la junta de monitoreo de seguridad de datos y el anuncio público de Fauci, los médicos tratantes podían empezar a administrar remdesivir a los participantes que estaban en el grupo placebo, acabando tempranamente con el enmascaramiento de algunos participantes

El informe publicado también reveló que Gilead había suministrado el medicamento para el ensayo, uno de los investigadores era un empleado de Gilead y otros seis autores declararon tener vínculos financieros con Gilead. Finalmente, una nota adicional reveló que los empleados de Gilead “participaron en la discusión sobre el desarrollo del protocolo y en las llamadas semanales del equipo que implementaba el protocolo” [16], un nivel de compromiso por parte de Gilead que sugiere que este ensayo no se puede considerar independiente del fabricante.

Llamado a la independencia
Independientemente de lo que la evidencia finalmente nos muestre sobre los beneficios y daños de remdesivir, una vez más, la influencia comercial parece estar impulsando percepciones demasiado positivas de un medicamento aún no aprobado. Preocupaciones similares sobre las pruebas de Covid-19 y su confiabilidad confirman la necesidad de hacer una reforma urgente al proceso de aprobación regulatoria de las pruebas de diagnóstico [4]. Ambos casos subrayan la importancia crítica de hacer una evaluación rigurosa e independiente de las pruebas y tratamientos.

El BMJ agradece a todos los que han firmado el llamado para una mayor independencia de los intereses comerciales en la investigación, educación y práctica médica, y alienta a otros a considerar si quieren agregar sus firmas (b) [1]. Durante esta pandemia letal que avanza rápidamente, la evidencia, las intervenciones y las orientaciones independientes y confiables son más importantes que nunca.

Conflicto de intereses: hemos leído y entendido la política de BMJ sobre declaración de conflictos de interés y no tenemos intereses que declarar.

Procedencia y revisión por pares: comisionado; no revisado externamente por pares.

Este artículo es parte de una colección sobre intereses comerciales, transparencia e independencia, basada en ideas generadas por los editores de BMJ en colaboración con los asesores externos Ray Moynihan (Bond University) y Lisa Bero (University of Sydney)