EE UU y Canadá

Asunto: Revisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos del medicamento Aducanumab de Biogen para la enfermedad de Alzheimer

Estimada Comisionada Woodcock:

La Sociedad Americana de Geriatría (The American Geriatrics Society AGS), una organización dedicada a mejorar la salud y la calidad de vida de todos los adultos mayores, le escribe para expresar la preocupación de sus miembros por la inminente revisión de aducanumab por parte de la FDA y su posible aprobación para el tratamiento pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y enfermedad de Alzheimer (EA). Esta aprobación sería prematura dado que no hay suficiente evidencia de que aducanumab reduce el avance de la enfermedad de Alzheimer, ni de que los posibles beneficios del tratamiento para pacientes con DCL y EA puedan superar sus daños potenciales.

La AGS es una organización sin ánimo de lucro compuesta por casi 6.000 profesionales de la salud que trabajan con población geriátrica y se dedican a mejorar la salud, la independencia y la calidad de vida de todos los adultos mayores. Nuestros miembros incluyen geriatras, enfermeras especializadas en geriatría, trabajadores sociales, médicos de familia, asistentes médicos, farmacéuticos y médicos internistas especialistas en población anciana. Nuestro objetivo es apoyar a equipos interprofesionales, promover mejoras en el cuidado personal y tratar a las personas mayores de forma integral. Ofrecemos apoyo a los profesionales de la salud, a quienes desarrollan políticas y al público a través de la implementación y la exigencia de programas de atención al paciente, investigación, educación pública y profesional, y políticas públicas.

Estamos familiarizados con la información que se ha publicado hasta la fecha. El aducanumab, un anticuerpo monoclonal humano desarrollado por Biogen, se evaluó en dos ensayos controlados aleatorios de fase III idénticos, ENGAGE y EMERGE, diseñados para proporcionar resultados a los 18 meses en pacientes con DCL y EA, utilizando como medida de impacto las imágenes de amiloide en los escáneres PET (tomografía por emisión de positrones, PET por sus siglas en inglés).

Durante el estudio, los participantes recibieron una dosis baja o alta del fármaco. En marzo de 2019, tanto ENGAGE como EMERGE se interrumpieron antes de tiempo después de que un análisis intermedio que se había planeado cumpliera los criterios de inutilidad. El análisis no encontró ningún beneficio frente al placebo, en ninguna de las dosis utilizadas. Sin embargo, un análisis posterior de información adicional encontró que los dos ensayos aportaron datos contradictorios con respecto a su eficacia, y solo uno, EMERGE, mostró beneficio en un subanálisis de datos, y solo cuando se utilizó la dosis más alta.

Entendemos que la enfermedad de Alzheimer tiene un alto costo para los pacientes, los cuidadores y sus familias y respaldamos plenamente que la FDA apruebe nuevos tratamientos seguros y eficaces. Sin embargo, según la evidencia disponible, creemos que la aprobación de aducanumab en este momento es prematura. A continuación, describimos nuestras preocupaciones:

1. Los ensayos clínicos de aducanumab están incompletos. Como se señaló anteriormente, los dos ensayos de Fase III se detuvieron cuando estaban justo en medio de su periodo de implementación. El comité independiente de seguimiento de datos realizó un análisis de futilidad y consideró que era poco probable que alcanzara los objetivos principales de los ensayos.
2. La relevancia clínica de los resultados positivos de aducanumab es ambigua. Aunque al año de tratamiento los ensayos demostraron una reducción significativa en la densidad de placa de amiloide en la PET, el beneficio clínico no estuvo tan claro. El aumento en la Calificación de Clínica de la Demencia – Suma de Recuadros [CDR-SB por sus siglas en inglés], una medida de la progresión de la EA, fue menor en el subgrupo de 10 mg / kg (p = 0,05) que en el grupo tratado con placebo.

   Aunque hubo pequeños cambios en algunos otros indicadores, la importancia clínica de estos pequeños cambios es probablemente mínima. Desde la perspectiva geriátrica de la atención centrada en la persona, para establecer que tienen verdadera relevancia clínica sería necesario demostrar mejoras en lo que más importa al paciente con EA y a sus familias, incluyendo beneficios claros en el rendimiento funcional y otros resultados clave. Dado que las medidas utilizadas en los ensayos no pueden abordar esta cuestión clave, consideramos que los ensayos no son concluyentes. Además, la duración del ensayo refleja una fracción de la duración real de la enfermedad, y la selección de los participantes se limitó a un período en la evolución de la enfermedad en el que las tasas individuales de progresión son muy variables.

3. La aprobación depende de los resultados en un solo ensayo que además está incompleto. Si bien entendemos que la FDA puede aprobar un nuevo medicamento basándose en la evidencia de un solo estudio, la guía regulatoria menciona la importancia de las características que “deben tener los resultados de un solo ensayo para que sean suficientemente persuasivos para respaldar la conclusión de que aportan evidencia sustancial de efectividad”. Un resultado negativo en un estudio es tan probable que sea real como un resultado positivo en un estudio similar. Además, dado que el ensayo fue parado a mitad de camino por el comité de monitoreo de datos, avanzar con la aprobación va en contra de lo que dicen las regulaciones.
4. El análisis post hoc debe generar hipótesis y no debe utilizarse para otorgar la aprobación por parte de la FDA. Un revisor estadístico de la FDA señaló que los análisis basados en una selección post hoc del mejor de dos ensayos clínicos aleatorizados (el único que alcanza la relevancia estadística), sin métodos que reconozcan esta elección intencionada incrementan el riesgo de seleccionar inadvertidamente datos porque son consistentes con los resultados que se esperaban. Por ejemplo, ¿podría el efecto observado en EMERGE atribuirse a una mayor disminución de la cognición en el grupo placebo?
5. Este no es un fármaco libre de efectos secundarios. Hubo una incidencia sustancial de eventos adversos que llevaron a la interrupción de la administración del fármaco en el estudio EMERGE. En particular, entre el 30 y el 40% de las personas desarrollaron anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA por sus siglas en inglés), incluyendo edemas y microhemorragias. Si bien estos pueden ser asintomáticos, en algunos casos pueden ser graves.
6. Hasta la fecha, no ha habido ninguna publicación revisada por pares sobre este medicamento. La revisión por pares es importante para garantizar que la investigación es confiable, que la metodología es sólida y que los tratamientos médicos son seguros y efectivos.
7. Una pregunta abierta relacionada se refiere a las características demográficas de los participantes en el ensayo. Es importante determinar si la edad, el género y la representación racial y étnica son suficientes para respaldar la generalización a todos los adultos mayores con EA. Las grandes disparidades existentes en el acceso al diagnóstico y la atención de la EA no deben verse exacerbadas por una aprobación basada en resultados de participantes en los ensayos que no representan al conjunto de afectados; una publicación reciente de un ensayo fase II con una inmunoterapia relacionada con un anti-amiloide informó que solo el 3% de los participantes en el ensayo eran negros y el 1% eran asiáticos [1].
8. Finalmente, si a pesar de estas inquietudes, el panel de revisión de la FDA recomienda su aprobación, los exhortamos encarecidamente a que los criterios de elegibilidad aborden adecuadamente estas inquietudes. Otras consideraciones adicionales tienen que ver con las consecuencias no deseadas de sobrecargar las limitadas reservas financieras de Medicare y de desafiar los sistemas de atención médica, muchos de los cuales ya están luchando por volverse más amigables con las personas mayores y con demencia, al desviar recursos valiosos para pagar un tratamiento costoso de valor incierto [2].

Analistas reflexivos ya han cuestionado la rentabilidad del aducanumab como agente terapéutico; la administración del tratamiento en su totalidad conllevará costos adicionales sustanciales, como las pruebas para establecer la positividad de amiloide (escáneres PET de amiloide, biomarcadores de LCR u otras pruebas patentadas) y varias resonancias magnéticas cerebrales para monitorear los efectos adversos frecuentes, como ARIA. Será extremadamente importante definir cuidadosamente los criterios para estandarizar el tratamiento y, al mismo tiempo, garantizar el acceso a todos los pacientes mayores con EA que cumplan con los estrictos criterios de elegibilidad.

Gracias por la oportunidad de compartir nuestras preocupaciones. Estaremos encantados de responder acualquier pregunta que pueda tener. Comuníquese con Alanna Goldstein, agoldstein@americangeriatrics.org.

Atentamente,

Peter Hollmann, MD, Presidente
Nancy E. Lundebjerg, MPA, Directora Ejecutiva Sociedad Americana de Geriatría (American Geriatric Society AGS)