Sobre los ensayos clínicos con productos Covid-19

Resumen
Contexto. El desarrollo de un fármaco antiviral eficaz para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una prioridad de salud global. Aunque utilizando modelos in vitro e in vivo se han identificado varios fármacos candidatos, hay poca evidencia proveniente de ensayos clínicos que sea consistente y convincente. La falta de evidencia de los ensayos clínicos puede deberse en parte al diseño imperfecto de los ensayos. Investigamos cómo se deben diseñar los ensayos clínicos con antivirales, centrándonos especialmente en el tamaño de la muestra de los ensayos controlados con asignación aleatoria.

Métodos y resultados. Se realizó un estudio de modelos computacionales para ayudar a comprender las razones detrás de los hallazgos inconsistentes en los ensayos clínicos y para mejorar el diseño de los ensayos clínicos. Primero analizamos los datos longitudinales de carga viral en el síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sin tratamiento antiviral, utilizando un modelo de la dinámica de virus dentro del huésped. La carga viral ajustada se clasificó en tres grupos diferentes utilizando un enfoque de conglomerados. La comparación de los parámetros estimados mostró que los tres grupos se caracterizaron por tener diferentes tasas de descomposición viral (valor de p <0,001). Las tasas medias de descomposición fueron 1,17 d − 1 (IC del 95%: 1,06 a 1,27 d − 1), 0,777 d − 1 (0,716 a 0,838 d − 1) y 0,450 d − 1 (0,378 a 0,522 d − 1) para cada uno de los tres grupos, respectivamente. Tal heterogeneidad en la dinámica del virus podría ser una variable de confusión, si se asocia con la asignación del tratamiento en los programas de uso compasivo (es decir, estudios observacionales).

Posteriormente, hicimos una simulación imitando a los ensayos controlados con antivirales y con asignación aleatoria. Se añadió al modelo el efecto de un antiviral que provoca una reducción del 95% al 99% en la replicación viral. Para ser realistas, asumimos que la asignación al azar y el tratamiento se inician con cierto retraso después de la aparición de los síntomas. Utilizando la duración de la diseminación del virus como resultado, el tamaño de la muestra para detectar una diferencia media estadísticamente significativa entre los grupos que recibieron el tratamiento y placebo (asignación 1: 1) fue 13.603 y 11.670 (cuando el efecto antiviral fue del 95% y 99%, respectivamente) por grupo, si se inscribe a todos los pacientes independientemente del momento de la aleatorización. El tamaño de la muestra se redujo a 584 y 458 (cuando el efecto antiviral fue del 95% y 99%, respectivamente) al inscribir únicamente a los pacientes que recibieron tratamiento dentro de las 24 horas después de haber experimentado síntomas. Confirmamos que el tamaño de la muestra se redujo de manera similar cuando como variable de resultado se utilizó la carga viral acumulada en una escala logarítmica.

Utilizamos un modelo de dinámica viral convencional, que puede no reflejar completamente los mecanismos detallados de la dinámica viral del SARS-CoV-2. El modelo se debe calibrar tanto en términos de configuración de parámetros como de acuerdo con la estructura del modelo, lo que produciría un cálculo del tamaño de la muestra más confiable.

Conclusiones. En este estudio, encontramos que la asociación estimada en los estudios observacionales puede estar sesgada debido a la gran heterogeneidad en la dinámica viral entre los individuos infectados, y el efecto estadísticamente significativo en los ensayos controlados aleatorios puede ser difícil de detectar debido al pequeño tamaño de las muestras. El tamaño de la muestra se puede reducir drásticamente reclutando pacientes inmediatamente después de desarrollar los síntomas. Creemos que este es el primer estudio que investigó el diseño de los ensayos clínicos para el tratamiento antiviral utilizando el modelo de dinámica viral.

Resumen del autor

¿Por qué realizó este estudio?
La mayoría de los estudios clínicos que han utilizado medicamentos antivirales para el síndrome respiratorio agudo grave por Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) no han logrado detectar un efecto estadísticamente significativo, lo que puede deberse a que los diseños de los ensayos clínicos son deficientes.

El diseño que deberían tener los ensayos clínicos con medicamentos antivirales no se ha estudiado lo suficientemente bien. Especialmente, se requiere establecer una metodología para calcular el tamaño de la muestra.

¿Qué hicieron y qué encontraron los investigadores?
La dinámica del virus SARS-CoV-2 se cuantificó ajustando un modelo de la dinámica de virus a los datos longitudinales de carga viral.

El análisis de conglomerados de las cargas virales ajustadas indicó que había tres grupos distintos, caracterizados por diferentes tasas de descomposición del virus, lo que podría ser un factor de confusión en los estudios observacionales.

La simulación que imita a los ensayos controlados aleatorios demostró que el tamaño de la muestra sería excesivamente grande (> 11.000 por grupo) si no se tienen en cuenta el momento en que se inicia el tratamiento. El tamaño de la muestra se reduce significativamente al incluir solo a los pacientes inscritos poco después de la aparición de los síntomas.

¿Qué significan estos descubrimientos?
Los ensayos con fármacos antivirales, aleatorios y controlados deben reclutar pacientes lo antes posible después de la aparición de los síntomas o establecer criterios de inclusión basados en el tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas para observar resultados estadísticamente significativos.

Los modelos más precisos que reflejan las características de la infección por SARS-CoV-2 pueden proporcionar estimaciones de tamaño de muestra más fiable.