Europa y El Reino Unido

Resumen Ejecutivo
La EMA y la red europea para la regulación de medicamentos (European Medicines Regulatory Network o EMRN), supervisados por el Grupo Directivo de Grandes Bases de Datos (Big Data Steering Group o BDSG), están trabajando para establecer una estrategia sostenible que facilite el uso de la Evidencia de la Práctica Clínica (RWE) y que establezca el valor de su uso en diferentes escenarios regulatorios (Arlett et al., 2022).

Aunque la mayoría de la evidencia de la práctica clínica para uso regulatorio la generan las empresas farmacéuticas, en los últimos años se ha demostrado que los estudios dirigidos por las agencias reguladoras añaden valor, gracias al uso de los Datos de la Práctica Clínica (RWD) para monitorear la seguridad y eficacia de los medicamentos para el covid-19. No obstante, hay que seguir trabajando para integrar mejor los datos y la evidencia de la práctica clínica en la toma de decisiones reguladoras, así como la evidencia procedente de fuentes más establecidas (en particular, los ensayos clínicos aleatorizados controlados).

En 2021, la EMA completó un proyecto piloto que realizó con el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC o Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) para determinar la capacidad de la Agencia para realizar análisis rápidos utilizando una serie de bases de datos que contienen historias médicas electrónicas, con el fin de abordar las lagunas de conocimiento que surgen durante las evaluaciones científicas del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia. A partir de septiembre de 2021, las actividades del proyecto piloto se ampliaron para explorar oportunidades para generar evidencia de la práctica clínica para apoyar las evaluaciones científicas de otros comités y grupos de trabajo, incluyendo al Comité Pediátrico (PDCO o Paediatric Committee), el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP o Committee for Orphan Medicinal Products), el Comité de Terapias Avanzadas (CAT o Committee for Advanced Therapies), así como el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP o Committee for Medicinal Products for Human Use) y su Grupo de Trabajo de Asesoramiento Científico (SAWP o Scientific Advice Working Party).

Si bien estas actividades piloto siguen en curso en 2023, conforme al segundo plan de trabajo plurianual del Grupo Directivo de Grandes Bases de Datos (2022-2025), este informe hace un recuento de la experiencia adquirida hasta la fecha en realización con los estudios que se hacen con datos de la práctica clínica para satisfacer las necesidades de las agencias reguladoras de la UE, así como de entidades interesadas externas, incluyendo a los organismos de evaluación de tecnologías de salud (HTA o health technology assessment) y las organizaciones que pagan por los medicamentos y servicios de salud. El informe se centra en todos los estudios realizados, además de los que se llevaron a cabo en respuesta a la emergencia de salud pública de covid-19 y la estrategia de impacto de la farmacovigilancia. Se consideraron las tres vías que tiene la EMA para generar evidencia de la práctica clínica: 1) los estudios realizados internamente por un equipo de farmacoepidemiólogos y especialistas en datos de la EMA, que utilizaron seis bases de datos que contienen principalmente historias clínicas de atención primaria de diferentes países europeos; 2) estudios realizados a través del proyecto DARWIN EU®, una red federada de datos, experiencia y servicios, que se estableció en febrero de 2022 y tiene acceso a una creciente lista de socios con datos; y 3) estudios encomendados a una de las ocho organizaciones y consorcios de investigación, a través de los contratos marco de investigación de la Agencia.

El informe abarca el período comprendido entre la recepción de las primeras solicitudes de estudios piloto (septiembre de 2021) y el final del primer año del proyecto DARWIN EU® (7 de febrero de 2022). Durante este espacio de tiempo, se identificaron un total de 61 temas de investigación utilizando datos de la práctica clínica (además de las preguntas de investigación relacionadas con la emergencia de salud pública por covid-19 y la estrategia de impacto de la farmacovigilancia). Esto incluye 44 (72%) solicitudes de estudio sometidas por algunos miembros de los comités científicos de la EMA, el Grupo de Trabajo de Asesoramiento Científico (SAWP), las autoridades nacionales competentes (ANC), o partes interesadas externas o funciones de la EMA. Los 17 estudios restantes (28%) se ofrecieron a los revisores de medicamentos de la EMA y de los estados miembros principales, principalmente como resultado de una selección proactiva por parte de la EMA de determinados procedimientos regulatorios, nuevos o en consideración (por ejemplo, señales y derivaciones).

Se consideró que el estudio era factible en términos de disponibilidad de datos relevantes y de calendario para más de la mitad (36) de estos temas, y aunque los que revisan medicamentos en la EMA y en los principales estados miembros rechazaron seis ofertas de estudio que había hecho la EMA, por considerarlas de poco valor, se procedió a la ejecución de un total de 30 estudios. La mayoría eran estudios descriptivos de cohortes y algunos eran comparativos con análisis más complejos. Los estudios abordaron principalmente las necesidades de investigación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC), el Comité Pediátrico (PDCO), el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP) y el Grupo de Trabajo de Asesoramiento Científico (SAWP) y se relacionaban con señales de seguridad, informes periódicos actualizados en materia de seguridad a partir de evaluaciones únicas, solicitudes de planes de investigación pediátrica y exenciones, designaciones de medicamentos huérfanos (su mantenimiento), así como el asesoramiento científico. Hubo una amplia gama de tipos de estudio, incluyendo estudios de seguridad, estudios de uso de medicamentos, estudios de epidemiología de enfermedades y estudios para informar sobre el diseño y la viabilidad de los ensayos clínicos y la gestión clínica.

Al final del periodo que abarca este informe, se habían completado 27 estudios y tres seguían en curso. Reflejando la situación de las tres vías durante el período de revisión, la mayoría de estos estudios se realizaron a través de la vía interna (24 finalizados, 1 en curso) de forma rápida, y la mayoría de los informes de los estudios (19/24, 79%) se entregaron en menos de 90 días a partir de la solicitud inicial. La mayoría de estos estudios utilizaron datos de Alemania, Francia y Reino Unido.

Teniendo en cuenta que los primeros socios de datos del proyecto DARWIN EU® no se incorporaron hasta otoño de 2022, se realizaron otros cuatro estudios a través de este proyecto (dada la capacidad predefinida para estudios en el año 1), y la Agencia contrató con una organización de investigación para hacer un estudio.

Los estudios a través del proyecto DARWIN EU® y el contrato marco fueron menos frecuentes que los estudios internos. Una de las razones principales es que estas vías aún no pueden ofrecer resultados dentro de los plazos que exigen los procedimientos regulatorios, en cuyo contexto surgieron las preguntas de investigación, especialmente si el procedimiento ya está muy avanzado. En el caso de las vías de contratos marco, esto supone una limitación general que se deriva de los requisitos del proceso de contratación. Sin embargo, se espera que el proyecto DARWIN EU® se convierta en una vía más ágil, con mayor capacidad y velocidad, basada en la incorporación de al menos 40 socios de datos para 2025, el uso de un modelo de datos común y la creación de un conjunto de herramientas analíticas que permitan realizar con rapidez estudios de naturaleza similar.

No se consideró factible realizar un estudio para aproximadamente un tercio de los temas de investigación, principalmente porque el medicamento o los medicamentos, y/o el resultado o los resultados de interés no figuraban de forma adecuada en las bases de datos disponibles internamente, junto con el hecho de que no se pudieron utilizar vías alternativas de generación de evidencia de la práctica clínica, debido a las limitaciones de tiempo en los procedimientos. Esto afectó principalmente a estudios en áreas terapéuticas que no se cubren a nivel de atención primaria, a los medicamentos utilizados en entornos especializados y a las enfermedades raras.

En una encuesta realizada a los patrocinadores de la evidencia de la práctica clínica (receptores de los resultados del estudio implicados en todas las etapas relevantes de su realización) para confirmar la utilidad de los estudios que se habían concluido, dos tercios (12/18) de los encuestados consideraron que los resultados fueron útiles para su evaluación. En los casos restantes, los datos, o bien no se consideraron críticos para la evaluación (en comparación con otras evidencias disponibles), o bien hubo limitaciones en el estudio que dificultaron la interpretación de los resultados.

Desde el inicio de los proyectos piloto basados en la evidencia de la práctica clínica en 2022, ha habido un gran número de solicitudes, especialmente por parte del Comité Pediátrico (14 temas de investigación), el Comité de Medicamentos Huérfanos (6 temas) y el Grupo de Trabajo de Asesoramiento Científico (5 temas).

Sin embargo, se identificaron menos temas de investigación para el Comité de Medicamentos de Uso Humano y el Comité de Terapias Avanzadas, y en áreas en las que el uso de la evidencia de la práctica clínica está menos establecido (por ejemplo, no se solicitaron estudios sobre eficacia).

Consecuentemente, la experiencia es aún limitada, lo que llevó a que en 2023 se tomara la decisión de prolongar los proyectos piloto. En 2023, también se prevén estudios piloto para las partes interesadas externas, incluyendo a los organismos de evaluación de tecnologías de salud y organizaciones de pagadores, y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (ECDC o European Centre for Disease Prevention and Control).

En general, nuestra revisión muestra que la forma en que se utiliza la evidencia de la práctica clínica, con sus tres vías de generación de evidencia, es capaz de abordar una amplia gama de preguntas de investigación y apoyar la toma de decisiones en una variedad de contextos y procedimientos regulatorios. En 2022, esto fue particularmente cierto para los temas de investigación relativos a afecciones y medicamentos utilizados en el ámbito de la atención primaria, los cuales constituyeron la mitad de todas las consultas recibidas. A fin de poder abarcar también otros contextos (atención secundaria y terciaria, enfermedades raras, etc.), se necesita un acceso más amplio a fuentes de datos adicionales, más diversos y complementarios, incluyendo datos hospitalarios, de facturas médicas y registros. Del mismo modo, sería deseable disponer de fuentes de datos de otros países europeos para ampliar la representatividad geográfica.

El informe también subraya la necesidad de acelerar la generación de evidencia de la práctica clínica, especialmente cuando no es viable realizar un estudio por la vía interna. Como ya se ha previsto en el proyecto DARWIN EU®, esto se puede lograr aumentando el uso de un modelo de datos común, el desarrollo de un catálogo de análisis de datos estandardizados que se puedan ejecutar fácilmente, la creación de bibliotecas de fenotipos y el uso de paquetes analíticos y cuadros de mando precalculados (precomputed dashboards). También es importante identificar con antelación las posibles preguntas de investigación, lo que permitirá llevar a cabo análisis más complejos y, por tanto, más lentos, a pesar de las estrictas limitaciones de tiempo que imponen los procedimientos. Se deberían explorar mejores estrategias para anticipar las necesidades de evidencia de la práctica clínica, incluso antes de hacer una solicitud reguladoras, construyendo sobre las actividades de exploración de horizontes y planificación de proyectos de la Agencia, y haciendo uso de las aportaciones de los expertos de la red europea para la regulación de medicamentos y de las secretarías de la EMA.

La investigación utilizando datos de la práctica clínica plantea desafíos únicos y requiere una buena comprensión de los métodos y terminologías asociados, así como un profundo conocimiento de las características de las fuentes de datos y de la organización del sistema de salud en los distintos países.

Lo mismo se aplica a la interpretación de los resultados de los estudios. En consecuencia, los patrocinadores de la evidencia de la práctica clínica agradecen que los puntos fuertes y las limitaciones de un estudio se discutan a fondo en el informe del estudio. Un mayor esfuerzo por facilitar el acceso a la información relevante sobre las fuentes de datos, la calidad de los datos, y los aspectos metodológicos de los estudios, debería ayudar a lograr una mejor comprensión y aceptación de la evidencia de la práctica clínica como apoyo para las decisiones reguladoras, y tales esfuerzos están previstos en el plan de trabajo del Grupo Directivo de Grandes Bases de Datos. En general, se necesitan herramientas educativas y de gestión del conocimiento para seguir creando capacidad y competencias dentro de la red, como por ejemplo a través del plan de estudios de farmacoepidemiología del Grupo Directivo de Grandes Bases de Datos que se desarrollará a lo largo de 2023 y 2024.

Habrá que esforzarse más por ayudar a identificar posibles temas de investigación en ámbitos en los que el uso de la evidencia de la práctica clínica está menos consolidado. A tal fin, habrá que mantener una estrecha colaboración con los responsables de la toma de decisiones y otras partes interesadas, ya que ha demostrado ser crucial, no solo para realizar con éxito los estudios, sino también para implementar una estrategia de evidencia de la práctica clínica adecuada a los fines perseguidos. En particular, las interacciones con los grupos de enlace del comité de la evidencia de la práctica clínica (formado por miembros del comité con un interés especial en la evidencia de la práctica clínica) han abierto la oportunidad para involucrase de forma flexible y sostener un debate detallado sobre las necesidades específicas del comité. Además, la EMA creó recientemente una comunidad interna de evidencia de la práctica clínica como foro para intercambiar conocimientos, y se debería considerar la posibilidad de crear un foro de expertos en evidencia de la práctica clínica de la red europea para la regulación de medicamentos como parte del Grupo de Trabajo de Metodología de las Comunidades Europeas de Expertos Científicos (ESEC o European Scientific Expert Communities) con el mismo propósito.

El resumen ejecutivo del documento original incluye un Cuadro con las lecciones aprendidas y las recomendaciones