Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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El grave efecto que tiene la exposición intrauterina de los niños a un valproato (ácido valproico, valproato de sodio, valproato semisódico o valpromida) está bien establecido. En primer lugar, las consecuencias consisten en diferentes malformaciones congénitas y, en segundo lugar, en efectos sobre el desarrollo neurológico que se manifiestan años después del nacimiento y que ocurren con mayor frecuencia que entre los niños no expuestos o que se expusieron a otros antiepilépticos, como la lamotrigina. Incluyen los siguientes: cociente intelectual (IQ) más bajo; retraso en el desarrollo motriz, cognitivo, psicomotriz y del habla; conducta inadaptada (en la vida diaria y para la socialización); trastornos del espectro autista; dispraxia; bajo rendimiento académico; y riesgo de trastorno de déficit de atención por hiperactividad [1].
Se han hecho pocas investigaciones sobre las consecuencias de la exposición paterna durante el período de la espermatogénesis (es decir, durante los tres meses previos a la concepción). Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó datos de estudios en animales sobre las crías de machos expuestos al ácido valproico [2-8].
Sin embargo, en 2023, las posibles consecuencias de la exposición paterna al ácido valproico provocó que varias agencias reguladoras de medicamentos de todo el mundo emitieran diferentes alertas.
A comienzos de 2024, ¿cuáles son los principales datos de las evaluaciones sobre este riesgo, y qué tan sólida es la evidencia que aportan? ¿Hasta qué grado se deberían tomar en cuenta en la práctica clínica?
En 2018 se solicitó a las farmacéuticas que ejecutaran estudios. En 2018, dada la gravedad de las consecuencias de la exposición en el útero, la EMA solicitó a las farmacéuticas que comercializaban valproatos que evaluaran los riesgos de anomalías congénitas y de trastornos del desarrollo neurológico asociados a la exposición paterna previa a la concepción [9-11].
En marzo de 2023, la Autoridad de Ciencias de la Salud (HSA) de Singapur fue la primera agencia reguladora del mundo que informó a los profesionales de la salud sobre los riesgos observados en un estudio que había comenzado en 2018 [12]. A mediados de mayo de 2023, la ANSM también alertó a los profesionales de la salud sobre estos riesgos [9]. Ese mismo mes, la farmacéutica Sanofi en colaboración con Medsafe —la agencia reguladora de Nueva Zelanda—presentó algunos resultados en un documento dirigido a los profesionales de la salud [13].
A comienzos de 2024, la ANSM y el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la EMA publicaron conclusiones similares después de analizar los datos de este estudio [9,11].
Un estudio de los registros que utilizó datos de tres países escandinavos. A comienzos de 2024, no se disponía de los resultados detallados del estudio. Solo pudimos acceder a un resumen que publicó la ANSM y a la versión 5.0 del protocolo del estudio [9,10].
El estudio combinó los datos de las partidas de nacimiento escandinavas (de Dinamarca, Suecia y Noruega) con los datos sobre la exposición paterna. El objetivo principal fue comparar la incidencia de los trastornos de desarrollo neurológico, incluyendo trastorno del espectro autista, entre los hijos de padres que se habían expuesto a una monoterapia con valproatos versus los hijos de padres tratados con levetiracetam o lamotrigina durante los tres meses previos a la fecha supuesta de la concepción [10]. Se dio seguimiento a los niños hasta los 12 años. Se excluyó a algunos niños del análisis, por ejemplo, a quienes tenían otros factores de riesgo para padecer trastornos del desarrollo neurológico (parto prematuro o bajo peso al nacer) u otros factores de riesgo para la exposición a antiepilépticos (como un hermano o un padre con una malformación congénita o un trastorno del desarrollo neurológico) [10]. Se usaron los tres registros para vincular las historias clínicas de padres e hijos [10]. Los hijos de madres que tenían epilepsia o que se expusieron a antiepilépticos durante el embarazo también se excluyeron del análisis [10].
El estudio abarcó un período de 10 a 20 años (dependiendo del registro) hasta finales de 2017.
Un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico. Según la ANSM, el riesgo de problemas del desarrollo neurológico, incluyendo trastornos del espectro autista, fue mayor en los niños cuyos padres se habían expuesto al ácido valproico: afectaba a entre el 5,6% y el 6,3%, frente al 2,5% y el 3,6% en los grupos control. La ANSM señaló que “el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico es de aproximadamente un 30% a un 40% tras la exposición materna a un valproato” [9].
Según un documento dirigido a los profesionales de la salud de Nueva Zelanda, que la farmacéutica Sanofi publicó en línea en mayo de 2023, el riesgo de que ocurrieran estos trastornos era aproximadamente 1,5 veces mayor en los hijos de padres expuestos al ácido valproico (cociente de riesgos combinado y ajustado [HR] 1,47; intervalo de confianza del 95% [IC95] 1,10-1,96 [13].
El PRAC y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud del Reino Unido (MHRA) han expresado sus dudas sobre este estudio, sin dar más información sobre la naturaleza de sus inquietudes [11,14]. Para comienzos de 2024, las conclusiones que publicó el PRAC ya no mencionaban esas dudas, y la MHRA no ha publicado ningún análisis nuevo [11].
La misma tendencia que mostró un análisis de los datos suecos que abarcaban un período de aproximadamente 10 años. En 2020, un grupo de una universidad sueca publicó un análisis de los datos de Suecia (el autor principal declaró conflictos de interés con varias farmacéuticas, incluyendo a Sanofi) [15]. Entre los niños nacidos después de las 22 semanas de gestación entre 2006 y 2016 (que probablemente ya se habían incluido en el estudio anterior, ya que estos datos se tomaron del registro médico de los nacimientos en Suecia), 1.144.795 nacieron de 741.726 padres sin epilepsia y 4.544 nacieron de 2.955 padres con epilepsia. 2.087 niños nacieron de padres con epilepsia a los que se les había dispensado un antiepiléptico en los 74 días previos a la fecha de la concepción. En el 27,6% de los casos, recibieron ácido valproico. Los datos sobre los diagnósticos de trastorno del espectro autista, trastorno de déficit de atención por hiperactividad y discapacidad intelectual entre estos niños se recopilaron hasta el 31 de diciembre de 2017. Los niños nacidos de madres expuestas a antiepilépticos durante el embarazo se excluyeron de este análisis [15].
Un tercio de los niños tenían menos de tres años cuando terminó el período de seguimiento, lo que limita el alcance de los resultados. En total, entre los niños nacidos de padres con epilepsia tratados con ácido valproico en monoterapia, la incidencia de trastornos del espectro autista fue de aproximadamente 2,9 cada 1.000 niño-años, frente a 2,1 entre los niños nacidos de padres con epilepsia que no se expusieron a un antiepiléptico. La incidencia de discapacidad intelectual fue de 1,4 por cada 1.000 niño-años, frente a 0,9. Aunque estas diferencias no son estadísticamente significativas, los resultados concuerdan con los del estudio de tres países escandinavos que incluyó a Suecia, en el que había más niños.
Los autores también descubrieron que el riesgo de trastornos del espectro autista era aproximadamente un 30% mayor entre los niños nacidos de padres con epilepsia que entre los nacidos de padres sin epilepsia, y el riesgo de trastorno de déficit de atención por hiperactividad y de discapacidad intelectual era aproximadamente un 60% mayor.
¿Cuáles son los mecanismos subyacentes? Algunos de los trastornos observados en estos niños se podrían atribuir al trastorno para el que su padre tomaba ácido valproico. Otra hipótesis posible es que el medicamento cause un cambio epigenético, es decir, la modificación de la expresión de un gen sin alterar la secuencia de ADN, que se podría transmitir a la generación siguiente [16]. Datos limitados de estudios en animales han mostrado trastornos de la conducta de índole autista en la tercera generación (animales que no fueron expuestos a ácido valproico en el útero), pero es difícil extrapolar esos datos a humanos.
Se ha rechazado la hipótesis de una mutación, ya que no se ha demostrado que el ácido valproico sea mutágeno cuando se usa en dosis terapéuticas [2,5]. Un estudio midió las concentraciones de ácido valproico en el esperma tras la administración de una dosis oral de 500 mg, pero solo incluyó a dos hombres. Las concentraciones fueron de 0,53 microgramos/ml hasta 3,26 microgramos/ml hasta 39 horas después de la administración. Las concentraciones medidas en el esperma fueron de 11 a 17 veces más bajas que las que se midieron en la sangre. Los datos en animales no indican que tenga efectos sobre la movilidad del esperma [2,4,5].
Evitar el uso de valproatos, incluso en hombres. La solidez de la evidencia que aportan estos estudios es baja. En una actualización publicada a finales de 2023, el Centro de Referencia francés para Agentes Teratogénicos (CRAT) llegó a la conclusión de que “en este momento, no parece necesario cambiar, y mucho menos detener, el tratamiento con valproato sódico o ácido valproico en hombres que quieran concebir” [8].
Sin embargo, existe gran incertidumbre sobre las consecuencias a largo plazo en el desarrollo de los niños nacidos de padres que se expusieron a ácido valproico durante los tres meses previos a la concepción. Esto significa que existe una incertidumbre importante sobre el riesgo de que tenga consecuencias graves para los niños y sus cuidadores durante décadas posteriores.
Estos datos justifican que se reconsideren todos los casos en los que se está usando ácido valproico, incluso en hombres, sobre todo debido a que existen otras opciones que por lo general son eficaces. Incluyen: lamotrigina o levetiracetam para prevenir convulsiones; el betabloqueante propanolol o el antidepresivo tricíclico amitriptilina para prevenir los ataques de migraña; y litio, que es el “estabilizador del estado de ánimo” de referencia para tratar el trastorno bipolar.
Las recomendaciones publicadas por la ANSM y el PRAC. Ante esta situación, a finales de 2023, la ANSM publicó las siguientes recomendaciones para los profesionales de la salud: se debería informar a los hombres que están tomando un valproato sobre los “posibles riesgos” de trastornos del desarrollo neurológico para los hijos de padres que reciben tratamiento con esos medicamentos, y se debería hablar de medicamentos alternativos con los hombres que desean concebir; con los hombres que están tomando valproatos, se debería considerar el uso de “medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento”, que se deben continuar al menos tres meses después de suspender el tratamiento; y se debería recomendar que estos pacientes no donen esperma durante el tratamiento o durante tres meses después de suspender el tratamiento [17].
La ANSM también ha recomendado a los profesionales de la salud que informen a los padres de los niños concebidos mientras tomaban un valproato sobre los posibles riesgos, para que se pueda referir a la familia a una unidad de coordinación y guía (PCO) si el niño muestra señales que indiquen un trastorno del desarrollo neurológico (a) [17,18].
A comienzos de 2024, las recomendaciones publicadas por el PRAC a nivel europeo concuerdan con las de la ANSM. El PRAC también recomienda que las parejas de los pacientes tratados con ácido valproico usen anticonceptivos eficaces, y que un “especialista en el manejo de la epilepsia, el trastorno bipolar o la migraña” inicie y supervise el tratamiento con ácido valproico en hombres. También recomienda que se les ofrezca una guía para el paciente y que el envase del medicamento incluya una tarjeta para el paciente. El 1 de febrero de 2024, las recomendaciones del PRAC aún no habían sido aprobadas por el Grupo de Coordinación para Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizado de medicamentos de uso humano (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human o CMDh, por sus siglas en inglés) [11].
Si se considera el uso de ácido valproico, se deben discutir los riesgos para la generación siguiente o las posteriores con el paciente, sin importar su género, para que participe en la toma de decisiones.
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial: sin conflictos de interés
Notas
a– Consiste en un “equipo encargado de establecer una intervención y una vía de diagnóstico tempranos para los niños entre 0 y (…) 12 años cuando los cuidadores y/o los médicos observan un desarrollo atípico. Reúne a una red de centros y personal especializados (…) (ref. 18).
Revisión de la literatura hasta el 1 de diciembre de 2023