Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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REGULACIÓN Y POLÍTICAS
Investigaciones
ICH: un club exclusivo de agencias reguladoras de fármacos y compañías farmacéuticas que imponen sus reglas al resto del mundo. [ICH: an exclusive club of drug regulatory agencies and drug companies imposing its rules on the rest of the world]
Revue Prescrire 2010 30; 317:222-225
Traducido por Salud y Fármacos
La Conferencia Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH, por sus siglas en inglés) fue creada en 1990 por iniciativa de las compañías farmacéuticas [1]. Esta organización, que recibe poca atención por parte de los medios de comunicación, juega un papel cada vez más importante en los procedimientos de aprobación de fármacos y farmacovigilancia.
Ya en la declaración de Uppsala de 1996 se ponía en tela de juicio este papel [2]. Sin embargo, esta organización parece estar firmemente establecida en las operaciones diarias de la política europea sobre fármacos [3]. El grupo Medicines in Europe Forum ha criticado la referencia a la ICH en los objetivos de farmacovigilancia de la Dirección General de Empresas e Industria de la Comisión Europea [4]. A pesar de todo, los profesionales sanitarios y el público en general conocen muy poco sobre esta organización.
¿Cómo nació la ICH? ¿Quiénes son sus miembros y qué hace? ¿Cuál es su base legal? ¿Cuál es el impacto de dicha organización sobre los pacientes y los profesionales sanitarios? Este artículo tratará a fondo estas cuestiones.
La armonización internacional como pretexto para la apertura de mercados
La ICH se estableció dentro del contexto de un largo proceso de regulación del mercado farmacéutico y la globalización económica.
Seguridad, el ímpetu original para la aprobación de fármacos y las agencias reguladoras. En Estados Unidos, se estableció un sistema para la aprobación de fármacos, bajo la responsabilidad de la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés), cuando un error en la formulación de un jarabe para niños causó numerosas muertes en la década de los años 30 [5]. En los años 50, Japón comenzó a solicitar la aprobación de todos los fármacos. En muchos países europeos, se reconoció la necesidad de establecer los procedimientos de autorización de comercialización tras las devastadoras malformaciones producidas por el fármaco talidomida en los 60 [6,7,8].
Los procedimientos de autorización de comercialización se volvieron más rigurosos durante los 60 y 70, con el desarrollo de normativas, procedimientos de registro y directrices para la evaluación de datos sobre la eficacia, la seguridad, y la calidad de los fármacos [8]. Al mismo tiempo, la industria farmacéutica se internacionalizó y el mercado farmacéutico se convirtió en un mercado global.
Cabildeo corporativo. En los 80, el aumento del número de normativas restrictivas incrementó el tiempo necesario para la revisión de las solicitudes de comercialización de fármacos. Esto llevó a las compañías farmacéuticas al establecimiento de vínculos más estrechos con la FDA para desarrollar nuevas normas [9]. En Europa, junto con la creación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 1995, se introdujeron nuevos procedimientos para la validación de las autorizaciones de comercialización en varios países de la Unión Europea (procedimiento centralizado, procedimiento de reconocimiento mutuo).
Proteccionismo nacional. Durante mucho tiempo, Japón se mantuvo ajeno a la influencia extranjera. Las compañías farmacéuticas locales fabricaban la mayoría de los fármacos comercializados en el país, lo cual dificultaba el cumplimiento de los requisitos de registro por parte de las farmacéuticas extranjeras [9].
Este fue el telón de fondo de las discusiones bilaterales mantenidas entre Europa y Japón, y también entre Estados Unidos y Japón. El tema principal en juego era la apertura del mercado japonés a las farmacéuticas europeas y norteamericanas. Del mismo modo, las farmacéuticas europeas demandaban mayor acceso al mercado estadounidense [10].
Las farmacéuticas se centraron menos en el mercado nacional y volvieron sus ojos a la comercialización de sus fármacos en todo el mundo mediante una única y rápida solicitud de comercialización. Éstas jugaron un papel fundamental en la armonización de los estándares que les impusieron. Fue en una conferencia de la Federación Europea de Asociaciones e Industrias Farmacéuticas (EFPIA, por sus siglas en inglés), en abril de 1990, donde las agencias reguladoras de fármacos y las asociaciones comerciales de la industria farmacéutica de los tres mercados farmacéuticos principales crearon oficialmente la ICH [5].
ICH: un club exclusivo de agencias reguladoras de fármacos y compañías farmacéuticas
Desde su origen, la ICH ha estado compuesta por 6 miembros del comité directivo con derecho a voto, que representan a Europa, Japón y Estados Unidos, respectivamente: la Comisión Europea y la EFPIA; el Ministerio de Salud y Bienestar japonés y la Asociación de Fabricantes Farmacéuticos Japoneses (JPMA, por sus siglas en inglés); la FDA y Productores e Investigadores Farmacéuticos de América (PhRMA, por sus siglas en inglés) [1]. Ifpma, una asociación de compañías farmacéuticas con sede en Ginebra (Suiza) ejerce las funciones de secretaría de la ICH.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), la autoridad reguladora canadiense Health Canada y la Asociación Europea de Comercio Libre (EFTA, por sus siglas en inglés) asisten a las reuniones del comité directivo únicamente como observadores sin derecho a voto [a][1].
En la ICH no se incluye a los representantes de las asociaciones profesionales, los grupos de defensa de los pacientes o consumidores, los gobiernos o los organismos de salud de los países en vías de desarrollo, las compañías especializadas en fármacos genéricos o los grupos productores de farmacopeas.
Objetivo declarado: acceso más rápido y barato a los mercados
El objetivo declarado de las tres agencias reguladoras de fármacos y de las tres asociaciones de la industria farmacéutica que componen la ICH es tratar los aspectos tecnológicos y científicos que se utilizan en el proceso de aprobación de los fármacos. Para ser precisos, el objetivo de la ICH, traducido de su página web, es: "realizar recomendaciones para obtener una mayor armonización en la interpretación y la aplicación de las directrices y requisitos técnicos para el registro de productos con el fin de reducir o eludir la necesidad de duplicación de análisis efectuados durante la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. El objetivo de dicha armonización es un uso más económico de los recursos humanos, animales y materiales, y la eliminación de los retrasos innecesarios en el desarrollo y la disponibilidad global de nuevos medicamentos a la vez que se mantiene la salvaguarda de la calidad, la seguridad y la eficacia y las obligaciones reguladoras para proteger la salud pública" [5].
El director de la Agencia Europea de Medicamentos resumió estos objetivos en una conferencia celebrada en Bruselas (Bélgica) en noviembre de 2008: “mejorar la eficiencia del desarrollo y del proceso de registro de los nuevos fármacos”. Estos objetivos “se han logrado mediante el desarrollo y la implementación de directrices y estándares de armonización” [11].
Directrices de estandarización. La ICH genera tres tipos de directrices: sobre la eficacia, los efectos adversos y la calidad farmacológica. A mediados de 2009, había 17 directrices sobre la evaluación de la eficacia de los fármacos, 16 sobre la evaluación de sus efectos adversos, y 23 sobre la calidad farmacéutica [11].
La ICH también produce un diccionario, MedDRA [Diccionario Médico para las Actividades Reguladoras]. Su objetivo es estandarizar una terminología médica multilingüe. Esta terminología se centra en particular en las definiciones de las enfermedades, los términos empleados en los ensayos clínicos y los términos empleados para describir los efectos adversos y su gravedad, etc. [9,12]. Otros documentos generados por la ICH son de naturaleza más técnica [11].
Un proceso desarrollo a puerta cerrada. Estas directrices se desarrollan mediante un proceso de 5 pasos.
Un comité técnico compuesto por un número semejante de representantes de las agencias reguladoras de fármacos y la industria farmacéutica elabora un borrador de un documento de trabajo bajo la dirección de un relator, que puede ser un fabricante o un miembro de una agencia reguladora (primer paso).
Este documento de trabajo se envía a al comité directivo de la ICH para su aprobación (segundo paso).
El tercer paso consiste en la consulta dentro de las 3 regiones, bajo el auspicio de sus respectivas agencias reguladoras, tras la cual el relator redacta una nueva versión del documento original.
A continuación, el comité directivo aprueba el documento final (cuarto paso). En este nivel, si el documento final difiere sustancialmente del documento original enviado a consulta, los representantes de la industria farmacéutica pueden solicitar una nueva ronda de consulta al comité directivo.
El último paso consiste en su implementación por parte de las autoridades en Estados Unidos, Japón y Europa [9].
Cabildeo para imponer los estándares de la ICH en todo el mundo
La ICH considera que los procedimientos de armonización progresan adecuadamente en sus tres agencias reguladoras. Es este momento, lo prioritario para estas agencias ya no es producir nuevas directrices, sino implementar las directrices ya creadas.
Desde 1999, la ICH ha adoptado una política dirigida a la aplicación de sus directrices fuera de Estados Unidos, Japón y la UE. Primero prestó su atención a las distintas iniciativas regionales de armonización que se habían creado en todo el mundo: APEC (Cooperación Económica Asia-Pacífico que incluye dos miembros de la ICH: Japón y Estados Unidos), Asean (Asociaciones de Naciones del Sureste Asiático), GCC (Consejo de Cooperación del Golfo), Pandrh (Red Panamericana para la Armonización Reguladora de Fármacos, a la que pertenece Estados Unidos) y SADC (Comunidad para el Desarrollo de África Austral). Posteriormente se dirigió directamente a las autoridades reguladoras de países que no pertenecen a la ICH (China, India, Brasil, Rusia, etc.) [11].
Regularmente, la ICH invita a los miembros de las iniciativas regionales de armonización y a los representantes de los países que no pertenecen a la ICH para que se formen en el uso de las directrices y a que asistan como observadores al proceso de desarrollo de las directrices (aunque no tienen derecho a participar en la toma de decisiones). El objetivo claramente establecido es la implementación más generalizada de los estándares de la ICH en todo el mundo [11-15].
Con el mismo fin, la ICH ha iniciado las discusiones con los organismos internacionales principales que establecen los estándares, como la Organización Internacional para la Estandarización (sistema ISO), para que los documentos de la ICH, particularmente el diccionario MedDRA, se conviertan en estándar de referencia para la nomenclatura internacional [15].
Orientación hacia las compañías farmacéuticas
En nuestra búsqueda bibliográfica, solo hallamos algunos análisis de las directrices de la ICH que hubieran sido publicados y realizados por expertos independientes. Nuestro equipo de redacción publicó análisis de dos directrices de la serie de eficacia (b) y otras dos de la serie de efectos adversos (c). Otro equipo evaluó una directriz sobre efectos adversos (d). Otros autores evaluaron una directriz sobre la calidad farmacológica (e) [16-26]. La OMS también ha publicado una opinión acerca de las directrices de la ICH sobre la calidad farmacológica [1].
Aunque estos estudios no constituyen un análisis exhaustivo de la calidad de las directrices de la ICH, a pesar de todo identifican un número de tendencias reveladoras.
Efectos adversos: reducción de demandas a las compañías farmacéuticas y recorte de garantías. Antes de la armonización, las pruebas de toxicidad crónica realizadas en no roedores se llevaban a cabo durante seis meses para la aprobación de la EMA y durante doce meses en Japón y Estados Unidos [14]. La FDA ha observado toxicidad grave entre los seis y doce meses. Sin embargo, la ICH recomendó pruebas de nueve meses de duración, aunque aceptan que la EMA siga requiriendo únicamente estudios de seis meses [18].
A finales de la década de los 70, las agencias reguladoras de Norteamérica, Europa Occidental y Japón recomendaban la ejecución de estudios de seguimiento del potencial carcinogénico durante toda la vida de dos especies animales (típicamente ratas y ratones) [20]. Bajo el auspicio de la ICH, se llevó a cabo una revisión retrospectiva de los datos de la FDA de 1992 a 1996 que demostró que en el 25% de los casos el potencial carcinogénico no habría sido detectado en estudios realizados únicamente en ratas [20]. La ICH decidió recomendar que se efectuaran estudios de carcinogenicidad en dos especies animales, de forma que una de las especies recibiera seguimiento de por vida y la otra durante solo seis meses [10,20].
La ICH tiene datos que muestran que aproximadamente una octava parte de los efectos adversos graves solo se producen después de seis meses [21]. Sin embargo, la ICH permite que en Europa se conceda la autorización de comercialización antes de que estén disponibles los resultados al año de haberse iniciado el estudio.
La FDA requiere que las compañías farmacéuticas envíen informes de farmacovigilancia [PSUR, por sus siglas en inglés] trimestrales durante los 3 primeros años de comercialización. La UE y Japón solo piden informes bianuales. La ICH no ha intentado armonizar la frecuencia del envío de PSUR [21].
De forma similar, la ICH ha adoptado un enfoque poco exigente en relación a los efectos adversos que se deben informar rápidamente a las autoridades reguladoras, bajo el argumento de que no es necesario para las reacciones adversas previstas, no relacionadas con el fármaco o consideradas como no graves [21]. Este enfoque socava la seguridad del paciente dado que los análisis de los eventos adversos que no se atribuyeron inicialmente al fármaco en cuestión pueden revelar reacciones adversas anteriormente desconocidas. Entre los ejemplos se incluyen al aumento de riesgo de suicidio asociado con los renombrados inhibidores “selectivos” de la recaptación de serotonina y los riesgos cardiovasculares asociados con rofecoxib.
Calidad farmacológica: requisitos adicionales sin beneficios probados para los pacientes. La OMS ha comentado que la ICH ha impuesto estándares estrictos para la detección de impurezas en los nuevos fármacos. No se ha demostrado que estos estándares mejoren la seguridad [1]. Sin embargo, los costes para los fabricantes a la hora de cumplir estos estándares es considerable, un gasto que solo las grandes compañías farmacéuticas pueden permitirse. Es posible que las compañías farmacéuticas más pequeñas, las de los países en vías de desarrollo, y los fabricantes de genéricos, no puedan cumplir con estos estándares y, por lo tanto, no puedan obtener el permiso de comercialización para sus productos.
Una consecuencia, si no el propósito, de estos estándares basados más en la tecnología que en los pacientes es la exclusión de los fabricantes cuyos menores costes de producción podrían beneficiar directamente a los pacientes, tanto en los países desarrollados como en los de en vías de desarrollo.
La ICH no debe sustituir el papel de la OMS
“La llave del éxito" de la ICH, anunciado orgullosamente por el director de la EMA en una conferencia en noviembre de 2008, incluye: una secretaría que proporciona una gestión efectiva y un número limitado de participantes con objetivos comunes [11]. Ambas características suscitan problemas fundamentales.
La secretaría de la ICH está en manos de las compañías farmacéuticas, lo cual les otorga una mayor influencia. La ICH se compone únicamente de agencias reguladoras de ciertos países desarrollados y de compañías farmacéuticas. Esencialmente es un grupo homogéneo de jugadores clave que comparten muchas ideas pero solo reflejan una minoría de los intereses en juego. Los pacientes y los profesionales sanitarios están excluidos de la ICH. Las necesidades específicas de los países más pobres no se tienen en consideración.
La preocupación principal de la ICH es la economía. Armonizar las reglas que gobiernan la evaluación y la aprobación de nuevos fármacos es un objetivo encomiable si eso significa que los fármacos que aporten un avance terapéutico real estarán disponibles a los pacientes rápidamente, junto con garantías sobre su seguridad. Las revisiones anuales de Prescrire muestran que no se cumple este objetivo: pocos productos novedosos representan un avance terapéutico real, y se conceden demasiadas autorizaciones de comercialización a pesar de los datos desfavorables, lo que provoca su retirada temprana del mercado [27].
Los ejemplos anteriores de críticas efectuadas contra las directrices de la ICH revelan que favorecen los intereses de las grandes empresas farmacéuticas: reducen el tiempo y el coste del desarrollo de los fármacos, pero a su vez ponen en riesgo la seguridad del paciente.
Los estándares de los países industrializados son proteccionistas. La ICH se creó para armonizar los estándares entre las tres compañías reguladoras de los países más industrializados del mundo [1]. La política actual de la ICH es imponer estos estándares al mayor número de países que no tienen las mismas prioridades sanitarias o los mismos recursos técnicos o económicos. La sustitución de los estándares existentes en estos países podría tener un impacto negativo sobre la disponibilidad de los fármacos esenciales, sin proporcionar beneficios sanitarios a los pacientes.
¿La OMS debe encargarse de los estándares? La OMS es la única organización internacional con un mandato legal internacional de sus 193 estados miembros para establecer estándares globales que promocionen y protejan la salud pública [1]. La OMS tiene la capacidad para iniciar un debate sobre los estándares, incluyendo la consulta con todas las partes implicadas: gobiernos, agencias reguladoras, farmacopeas, compañías farmacéuticas, grupos de defensa del paciente y asociaciones profesionales sanitarias.
Este debate debería centrarse en las siguientes cuestiones: ¿hasta qué punto es necesaria la armonización? y ¿en qué áreas (fabricación, calidad farmacológica, evaluación de la eficacia, de los eventos adversos, etc.)? Si la armonización parece ser la respuesta, ¿debe ser universal o debe tener en cuenta las condiciones específicas de ciertos países? Quizás la OMS podría defender los estándares técnicos "esenciales", los cuales representan el mejor compromiso entre la eficacia, la seguridad, la calidad y el coste desde la perspectiva del paciente.
Si a partir de este debate se generase la idea de que el establecimiento de estándares y directrices es la dirección correcta, entonces especialistas independientes deberían realizar un borrador, basado en la evidencia científica y técnica objetiva, con total transparencia, y en el que las necesidades de los pacientes sean su principal preocupación.
Revisión preparada y traducida por el equipo editorial de Prescrire [sin conflictos de intereses
Notas:
Referencias seleccionadas de la búsqueda bibliográfica de Prescrire:
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2. Prescrire Editorial Staff Uppsala Declaration Statement of the international working group on transparency and accountability in drug regulation. english.prescrire.org.
3. Prescrire Editorial Staff. Reorienting European Medicines Policy. english.prescrire.org.
4. Medicines in Europe. Pharmacovigilance: the European Commission loses sight of the public interest. english.prescrire.org.
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