Investigadores documentaron que los múltiples efectos secundarios cardiovasculares (CV) del ibrutinib (Imbruvica) se superponen, lo que confiere altas tasas de mortalidad.

Los resultados de un análisis estadístico de desproporcionalidad de VigiBase, la base de datos global de monitoreo de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud que cuenta con más de 16 millones de informes individuales de problemas de seguridad reportados en 130 países, mostraron que las reacciones adversas de tipo cardiovascular (CV-RAM) asociadas con ibrutinib se informaron con una frecuencia significativamente excesiva en comparación con las CV-RAM asociadas con todos los otros medicamentos en la base de datos.

Se observó un desequilibrio de caso / no caso entre 3.072 casos sospechosos de CV-RAM asociadas con ibrutinib y los aproximadamente 377.000 casos totales de CV-RAM reportados desde 2013, cuando la FDA aprobó el uso de ibrutinib en EE UU.

Hasta el 2 de enero de 2018, hubo 303 muertes relacionadas con siete entidades CV asociadas con la terapia con ibrutinib, dijo Joe-Elie Salem, MD, PhD, de la Sorbonne Université y del Hospital Pitié-Salpêtrière en París, Francia, y el Centro Médico de la Universidad Vanderbilt en Nashville y sus colegas.

Se observó una tasa de mortalidad del 21% en los pacientes con insuficiencia cardíaca asociada con ibrutinib, con una tasa de notificación (ROR) más de tres veces superior a la observada con otros medicamentos (ROR 3,5, P <0,0001). Este fue un nuevo hallazgo, informaron los investigadores en el Journal of the American College of Cardiology.

Los trastornos de la conducción, observados en 50 casos de bloqueo auriculoventricular, también se identificaron como una nueva complicación asociada con ibrutinib, con una tasa de mortalidad del 18% (ROR 3,5%, P <0,0001).

“La definición de estas toxicidades asociadas al ibrutinib es crítica, especialmente porque el ibrutinib se usa cada vez más en un entorno de primera línea y se combina con otros agentes”, escribieron los investigadores. “En futuros ensayos clínicos con ibrutinib, hay que analizar cuidadosamente los eventos cardiovasculares para que los pacientes en riesgo de sufrir estas complicaciones puedan identificarse con mayor precisión y se puedan desarrollar estrategias preventivas”.

El análisis reveló que el 18-19% de los pacientes que tuvieron eventos del sistema nervioso central (SNC) durante la terapia con ibrutinib (ROR 3,7 para eventos hemorrágicos; ROR 2,2 para eventos isquémicos) murieron, así como el 10,6% de los pacientes que desarrollaron arritmias ventriculares (VA; ROR 4,7, P <0,0001 para todas).

Las arritmias supraventriculares (SVA) asociadas al ibrutinib mostraron una tasa de mortalidad del 10%, y se informaron 23 veces más frecuentemente que con los otros medicamentos (ROR 23,1, P <0,0001). El pronóstico fue significativamente peor cuando los pacientes que recibieron ibrutinib desarrollaron un evento del SNC y SVA al mismo tiempo, y se informaron 15 muertes en 52 casos (28,8%), dijeron los investigadores.

La hipertensión asociada a Ibrutinib no fue mortal, mostró el análisis. No se informaron tasas desproporcionadas de CV-RAM asociadas a ibrutinib para isquemia cardíaca, miocarditis, eventos tromboembólicos venosos, prolongación del intervalo QT o trastornos valvulares.

Aunque la SVA con fibrilación auricular fue el primer CV-RAM asociado con ibrutinib que se sobre notificó de manera significativa, el 66% de los 363 casos de fibrilación auricular ocurrieron sin factores de riesgo concomitantes de insuficiencia cardíaca como SVA, VA o hipertensión, anotaron los investigadores. Agregaron que esto sugiere “que ibrutinib podría jugar un papel directo”.

Los investigadores también identificaron casi 1.000 casos de sospecha de SVA asociados a ibrutinib, y de ellos 11,9% se asociaron con insuficiencia cardíaca, 4,2% con eventos isquémicos y 3,4% con eventos hemorrágicos del SNC. Las tasas de SVA asociadas con ibrutinib aumentaron con el tiempo, y la mayoría se informaron en 2017. Los pacientes eran en su mayoría hombres y mayores de 70 años, y el 24% recibían concurrentemente tratamiento con betabloqueantes, mientras que el 6% tomaban otros tipos de antiarrítmicos.

“Debido a la necesidad frecuente de co-prescripción de medicamentos para controlar la frecuencia cardiaca, la profilaxis anticoagulante del accidente cerebrovascular y el riesgo de sangrado complicado por múltiples interacciones farmacológicas … existe una necesidad clara y apremiante de mejorar el tratamiento de estos pacientes, lo que requiere una mejor comprensión de la fisiopatología de SVA inducida por ibrutinib”, escribieron los investigadores.

Todos los tipos de cáncer se vieron afectados por informes desproporcionadamente más altos de CV-RAM en pacientes tratados con ibrutinib, mostraron los resultados. Los comúnmente más afectados fueron la leucemia linfocítica crónica (60% a 76%), los linfomas (20% a 24%) y la macroglobulinemia de Waldenstrom (4% a 15%).

El análisis también reveló que los informes de CV-RAM ocurrieron constantemente durante el año posterior al inicio de la terapia con ibrutinib. Los trastornos de la conducción se desarrollaron dentro de los primeros 30 días de tratamiento, mientras que el tiempo de aparición de fibrilación auricular, arritmias ventriculares o insuficiencia cardíaca alcanzó su punto máximo después de 2 a 3 meses de tratamiento. La hipertensión tiende a ocurrir de 4 a 5 meses después de la primera dosis de ibrutinib.

Escribiendo en un editorial acompañante, Jutta Bergler-Klein, MD, de la Universidad de Medicina de Viena, señaló que el primer inhibidor covalente oral de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton “se ha convertido en la piedra angular del tratamiento contemporáneo de cánceres con células B”. Advirtió que “el beneficio neto de ibrutinib puede verse compensado por la mortalidad cardiovascular secuencial, que presumiblemente aumentará aún más con la terapia continúa requerida para abordar la enfermedad residual o la recaída”.

Al igual que los autores del estudio, Bergler-Klein señaló los resultados de un reciente estudio comparativo de terapia de primera línea en pacientes mayores con leucemia linfocítica crónica no tratada. Aunque la supervivencia libre de progresión a los dos años fue del 87% en todos los brazos de tratamiento, el número de muertes súbitas fue mayor en los brazos que recibieron tratamiento con ibrutinib que en el grupo de control que recibió quimio inmunoterapia.

“Durante la terapia con ibrutinib, se debe considerar hacer una evaluación cardíaca cuidadosa y monitorear el electrocardiograma, porque los pacientes pueden estar asintomáticos a pesar de las arritmias o de la insuficiencia cardíaca en desarrollo”, aconsejó Bergler-Klein.

“El objetivo del nuevo campo de la cardio-oncología es apoyar las terapias oncológicas que salvan vidas en pacientes cardíacos”, enfatizó, y agregó: “Los ensayos futuros deben abordar qué terapias cardíacas logran la continuación óptima de ibrutinib a pesar de, por ejemplo, la fibrilación auricular, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o los trastornos de la conducción”.

Notas: El estudio fue financiado por la Alianza Nacional Francesa para las Ciencias de la Vida y la Salud. Salem no reveló relaciones relevantes con la industria; los coautores revelaron múltiples relaciones relevantes con la industria. Bergler-Klein no reveló relaciones relevantes con la industria.