Introducción
Si las decisiones terapéuticas deben basarse en los resultados de la investigación clínica, los pacientes y los prescriptores tienen que poder confiar en los resultados de la investigación que se les presentan. En las últimas décadas, la credibilidad de gran parte de la evidencia que ha ocasionado la adopción de algunas de las intervenciones preventivas y terapéuticas más populares se ha visto socavada por el sesgo de patrocinio.

El sesgo de patrocinio es la distorsión del diseño y de los informes de los ensayos clínicos para favorecer los objetivos del patrocinador. Al usar la palabra “patrocinador” no estoy insinuando que los orígenes del sesgo sean única o principalmente comerciales. Los patrocinadores son los financiadores y las partes interesadas que participan en el diseño, la configuración, la ejecución y la presentación de informes de ensayos clínicos, incluyendo los miembros de los equipos de investigación.

Hasta hace poco, las distorsiones por el sesgo de patrocinio se reconocían como importantes pero difíciles de identificar con certeza, por el secretismo que rodea a los ensayos clínicos con medicamentos. Desarrollos recientes, como la relajación del acceso al material regulatorio (Gøtzsche y Jørgensen 2011), han logrado que los esfuerzos para identificar y describir el sesgo de patrocinio hayan tenido un éxito relativo.

El problema del sesgo de patrocinio fue reconocido hace un siglo. En 1917, Torald Sollman advirtió sobre los efectos del secreto y la cercanía entre quienes fabrican medicamentos, quienes hacen los ensayos y quienes los publican. Como miembro del Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense (precursor de la FDA de EE. UU.), Sollman pudo identificar la “mala calidad” y el secretismo (sesgo de publicación) como amenazas importantes a la credibilidad de los informes presentado al Consejo.

“Algunos documentos se hacen pasar por ‘informes clínicos’, a veces con un espléndido desprecio por todos los detalles que podrían permitir juzgar su valor y su importancia, a veces con la presentación más tediosa de todo tipo de observaciones de rutina que no guardan relación con el problema“…

… “Cuando las empresas comerciales afirman basar sus conclusiones en informes clínicos, la profesión tiene derecho a esperar que estos informes se sometan a una revisión competente e independiente. Cuando dichos informes se mantienen secretos, es imposible que alguien decida qué proporción de ellos es confiable y qué proporción es irreflexiva, incompetente o complaciente …

… “Los que colaboran deben darse cuenta de que, en las condiciones actuales, están colaborando, no tanto para determinar el valor científico, sino más bien para establecer el valor comercial del producto” (Sollmann, 1917).

El meollo del problema se encuentra en estas simples observaciones de Sollman. Cuando el ensayo clínico está diseñado para mejorar la comprensión del problema, es menos probable que el diseño y los informes estén distorsionados por el sesgo. Sin embargo, cuando los ensayos se ejecutan por razones distintas al avance científico, como cuando se hacen para obtener permisos de comercialización, ganancias o avanzar profesionalmente, es probable que haya sesgo, incluso cuando no haya estado presente desde el principio.

No fue sino hasta seis décadas después de haberse publicado el artículo de Sollmann que comenzaron a surgir investigaciones empíricas sobre el sesgo de patrocinio. En 1980, Elina Hemminki publicó su estudio pionero de 566 informes de ensayos clínicos con medicamentos psicotrópicos que se habían entregado para apoyar las solicitudes de comercialización en Suecia y Finlandia durante un período de cuatro años no consecutivos en la década de los años 60 y 70 (Hemminki 1980). Los objetivos de Hemminki eran tres: definir el número de ensayos que acompañan a las solicitudes, determinar su calidad y lo que sucedía con la publicación de estos ensayos, y evaluar si la información incluida en los informes podía utilizarse para identificar daños. Su investigación bien podría ser la primera que utiliza documentos regulatorios para explorar el sesgo de publicación y su asociación con el contenido de los informes. La lista de problemas que identificó también podría haberse compilado 30 años después: secretismo, selección de resultados, sesgo de publicación, autoría fantasma, diseño distorsionado a favor de probar la efectividad a corto plazo, y asociación inversa entre el informe de daños y la probabilidad de publicación (Dickersin y Chalmers 2010).

En este artículo, para investigar la naturaleza específica del sesgo de patrocinio, reviso los documentos que posteriormente han aplicado el método conceptualmente simple de Hemminki para comparar los informes de ensayos clínicos de medicamentos presentados a los reguladores con las publicaciones posteriores sobre los mismos ensayos. Aunque la evidencia disponible se relaciona principalmente con ensayos clínicos de interés comercial, esto no significa que la academia tenga estándares más altos de presentación de informes; la evidencia disponible sugiere que no es así (Goldacre et al.2018), sino que el sesgo de patrocinio es más difícil de estudiar en ensayos no comerciales.

Una manifestación del sesgo de patrocinio es elegir comparadores para dar la impresión de que los nuevos medicamentos son más efectivos o seguros que las alternativas existentes (Mann y Djulbegovic 2012). Más adelante, presento ejemplos de cómo las distorsiones de diseño pueden alterar la conclusión de un ensayo clínico o engañar a los lectores.

Sesgo de patrocinio reflejado en sesgos al informar
En las dos décadas que siguieron a las observaciones de Hemminki, los problemas del sesgo de patrocinio y sus consecuencias más importantes fueron investigados y definidos por un puñado de investigadores que evaluaron proyectos presentados a reguladores o comités de ética de investigación. Easterbrook y sus colegas encontraron que solo el 48% de los ensayos presentados a un comité de ética entre 1984 y 1987 se publicaron, y que la publicación era más probable si se habían encontrado diferencias estadísticamente significativas (Easterbrook et al. 1991).

En 1992, Dickersin y sus colegas agregaron otra dimensión. Utilizando una muestra similar, documentaron el sesgo de publicación asociado con el patrocinio externo. Su encuesta encontró que los investigadores eran reacios a presentar informes de investigaciones decepcionantes para su publicación, aunque los estudios financiados por los NIH tenían una tasa de publicación más alta que los estudios patrocinados por la industria (Dickersin et al. 1992).

Melander y colaboradores evaluaron 42 ensayos de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) controlados con placebo que se entregaron a los reguladores suecos entre 1983 y 1999. Descubrieron que se habían ignorado los métodos de análisis establecidos en los protocolos y en su lugar se presentaron los análisis más favorables para los nuevos productos. También era frecuente encontrar múltiples publicaciones de los mismos ensayos “positivos” (Melander et al. 2003).

Chan y sus colegas dieron seguimiento a una cohorte de 274 protocolos de ensayos que se presentaron a un comité de ética de investigación danés en la década de 1990 y compararon su contenido con los informes posteriores. Esta comparación reveló diferencias sistemáticas en los informes de resultados que se asociaron con la significancia estadística de las comparaciones. Los que tenían tasas más altas de daños significativos tuvieron menor probabilidad de que estos fueran informados al público. Los investigadores negaron la supresión de datos a pesar de que la evidencia indicaba claramente lo contrario (Chan et al. 2004).

Una importante innovación en los métodos utilizados para estudiar el sesgo de patrocinio se informó en dos artículos publicados en 2008 (Turner et al. 2008; Rising et al. 2008). Estos compararon la información de los informes de la FDA que están disponibles gratuitamente y contienen las fortalezas y debilidades de los ensayos clínicos presentados por los patrocinadores para respaldar las solicitudes de comercialización con la información de las publicaciones. Esta innovación en la metodología fue importante: estos informes de la FDA a menudo son muy detallados y enumeran todos los ensayos relevantes que se incluyen en las solicitudes de comercialización para indicaciones específicas. Aunque los que investigaron el posible sesgo de patrocinio no tuvieron acceso a los documentos originales, sí tuvieron acceso a las opiniones de los revisores de la agencia. En algunos casos, tuvieron que volver a realizar los análisis originales con los datos que aportaba el patrocinador con cada solicitud. Ambas evaluaciones (Turner et al. 2008; Rising et al. 2008) revelaron importantes discrepancias entre las evaluaciones y conclusiones de la FDA y los informes publicados posteriormente sobre los mismos ensayos.

Psaty y Kronmal, en otro análisis importante, compararon los documentos internos del patrocinador que incluyen los datos de mortalidad presentados a la FDA con dos ensayos publicados sobre el rofecoxib para la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo. El patrocinador ocultó a la FDA su propio análisis interno que muestra un exceso de mortalidad en los brazos de intervención, mientras afirmó que no había un exceso de mortalidad por el simple hecho de ignorar las muertes durante las dos semanas de seguimiento en las que no se administró el tratamiento. Ninguna de las publicaciones contenía ningún análisis estadístico, y el informe del tiempo transcurrido entre la exposición y la muerte no estaba claro (Psaty y Kronmal 2008).

Para entender el sesgo del patrocinio
Gracias al trabajo de los grupos que accedieron al material de los reguladores por medios legales, litigios o presión mediática, la década que comenzó en 2009 fue testigo de importantes avances en la comprensión del sesgo del patrocinio y sus efectos. Los tres ejemplos que siguen han utilizado el método de comparación de Hemminki.

El grupo que trabaja en el Instituto Alemán de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWIG), facultado por la legislación para acceder a los documentos que se entregan a las autoridades regulatorias, ha producido pruebas convincentes de la selección sistemática de datos por parte de los patrocinadores, tanto para entregar a los reguladores como para publicar, poniendo un énfasis excesivo en los beneficios e informando menos o ignorando los daños (Eyding et al. 2010, Wieseler et al. 2012, Wieseler et al. 2013, Köhler et al. 2015).

Al destacar las discrepancias entre las diferentes fuentes de datos para los mismos ensayos, principalmente entre las publicaciones (cuando están disponibles) y los documentos que se entregan a los reguladores, otras análisis han conseguido que se hiciera una reevaluación decisiva de las propiedades de los medicamentos y productos biológicos (Coyne 2012; Jefferson et al. 2012; Rodgers et al.2013; Fu et al.2013; Jefferson et al.2014; Vedula et al.2013; Maund et al.2014; Lawrence et al.2015; Cosgrove et al.2016; Hodgkinson et al.2016; Jureidini et al. 2016; Schroll et al.2016; Mayo-Wilson et al.2017). En el Cuadro 1 que está disponible en este enlace https://jameslindlibrary.org/wp-data/uploads/2019/09/Jefferson-2019-Table-1.pdf se proporciona más detalle de cada una de estas evaluaciones (adaptado de Jefferson et al. 2018).

Otras dos revisiones de estudios comparativos observaron específicamente cómo se informaron los daños en las publicaciones y en los documentos que entregaron a los reguladores, y llegaron a conclusiones similares (Hughes et al. 2014; Golder et al. 2016). Al momento de escribir este artículo, la evaluación de Golder et al. está más actualizada y completa (incluye algunos de los estudios ya citados) y concluyó que “El porcentaje de eventos adversos que se habrían pasado por alto si cada análisis se hubiera basado únicamente en las versiones publicadas oscilaba entre 43% y 100% con una mediana del 64%”.

En resumen, este conjunto exhaustivo de evidencia documenta la presencia de distorsiones cuando se compara en detalle la información que se publica con la información que generalmente no es visible. Ha documentado el sesgo que introducen los patrocinadores al intentar “establecer el valor comercial del producto” – para usar las palabras que escribió Sollman hace más de un siglo.

Aunque la evidencia del sesgo del patrocinador ahora es innegable, sin embargo, no detalla cómo se generan las distorsiones y cómo a veces se ocultan o se malinterpretan. Ilustraré esto con tres ejemplos con los que estoy particularmente familiarizado.

Tamiflu
El antiviral de la gripe Tamiflu (oseltamivir, Roche) es un medicamento que muchos han almacenado como precaución contra una anunciada pandemia de gripe. En 2010, Roche publicó un ensayo aleatorizado, doble ciego de Tamiflu (WP 16263) administrado diariamente en tres concentraciones diferentes, durante cinco días, versus placebo, en 395 voluntarios (Dutkowski et al. 2010). La sección de Métodos de la publicación informó que:

La sinopsis correspondiente del informe de estudio clínico de 8544 páginas informó de manera similar.

Las sinopsis de los informes de los ensayos clínicos suelen ser muy útiles, exhaustivas y muy estructuradas, y el contenido suele ser coherente con el resto del documento. Sin embargo, cuando revisamos los certificados de análisis de oseltamivir, que forman parte de los requisitos legales reglamentarios y es donde los fabricantes describen la intervención activa y su comparador, descubrimos que las cápsulas que contenían oseltamivir y su placebo, aunque del mismo tamaño, tenían tapas de diferentes colores. Esto significa que el ensayo no pudo ser a doble ciego, aumentando la probabilidad de sesgo en la evaluación de los resultados. Es difícil saber si los “errores” de este tipo son simples errores no detectados y no señalados por los reguladores. Claramente, tampoco es posible que un editor o un revisor los identifique.

Los gráficos que presento a continuación son los certificados de análisis del ensayo Tamiflu WP 16263 que describen la cápsula activa y su placebo. Los pasajes relevantes se han ampliado y bordeado en rojo.

Gardasil
La vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano (qHPV) Gardasil, fabricada por Merck, se lanzó para proteger contra la infección viral por papiloma, un precursor del cáncer de cuello uterino. La publicación del ensayo pivotal V501-020 en el New England Journal of Medicine en 2011 informa que el comparador de la vacuna es “AAHS que contiene placebo”. Los informes del mismo producto en otras fuentes importantes (Cuadro 1) todos contienen las palabras “placebo”. A pesar de su descripción como “placebo”, y de haberlo mencionado hasta 50 veces en la publicación, un placebo, por definición, no contiene ingrediente activo. El sulfato de hidroxifosfato de aluminio (AAHS) adyuvante de Merck no es un placebo ni es inactivo, en realidad es un adyuvante muy potente que contiene la vacuna. Su propósito es estimular la inmunidad y mantener una respuesta inmune alta y prolongada. Su uso como control puede enmascarar tanto los daños como las diferencias en la efectividad entre los brazos, algo que ninguna de las cuatro fuentes de datos informa. El manuscrito no explica nada de esto ni advierte a los lectores sobre la presencia de fragmentos de ADN en la malla AAHS, de posible origen recombinante.

La consecuencia práctica de usar el adyuvante de Gardasil como control es que la diferencia clínica que se estima es la que hay entre Gardasil más adyuvante versus adyuvante solo. Parece improbable que este tipo de errores y de informes erróneos hayan ocurrido por casualidad y deja a los lectores preguntándose cómo los reguladores y los editores de revistas podrían haber ignorado estos hechos, considerando que todos los ensayos pivotales de Gardasil utilizaron el mismo comparador. Lo que se necesita es un ensayo que compare Gardasil y su adyuvante AAHS con un control inactivo de placebo.

Hemos llamado la atención de los lectores del BMJ sobre sesgos de notificación similares en otros cuatro ensayos importantes de VPH (Doshi P et al.2019).

Estatinas
El tercer y último ejemplo de sesgo de patrocinio proviene del ensayo JUPITER del medicamento para reducir el colesterol, la rosuvastatina. JUPITER estudió los efectos de las estatinas en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en personas asintomáticas con proteína C reactiva elevada (Ridker et al. 2008). JUPITER es un ensayo significativo, ya que fue el primer ensayo en estudiar el uso de estatinas en la prevención primaria. Es en base a los resultados de ensayos como JUPITER que las indicaciones para el uso de estatinas se han ampliado para incluir la prevención primaria. Aunque hay poco debate sobre los beneficios de la terapia con estatinas en aquellos con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, recientemente la atención se ha desplazado hacia el balance de beneficios y daños de prescribir estatinas para la prevención primaria.

Se sabe que las dosis más altas de estatinas se asocian con la rabdomiólisis, lo que provoca insuficiencia renal y respiratoria, pero ahora se discute la incertidumbre de las tasas de daños menos graves (especialmente mialgia y miopatía de bajo grado) en poblaciones con menor riesgo de enfermedad cardiovascular. Aunque no es una amenaza inmediata para la vida, estos posibles daños son importantes porque pueden tener un impacto de en la calidad de vida y la movilidad, especialmente en personas mayores frágiles, ya que la indicación de estatinas se ha ampliado a poblaciones más grandes y de mayor edad (CTT 2019).

El debate oscila entre las conclusiones extraídas por el influyente grupo colaborador de ensayos para el tratamiento del colesterol con base en Oxford (CTT) de su serie de metaanálisis de datos de participantes individuales (IPD) (Collins et al. 2016) por un lado, y la evidencia de estudios observacionales por el otro (Abramson et al. 2013, Malhotra 2013). El director de CTT insiste en que los beneficios del uso de estatinas en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares superan sus daños (cuya incidencia estiman en 1 de cada 10.000 usuarios (Demasi 2018). Estas observaciones parecen estar en contradicción con numerosas encuestas grandes y estudios observacionales que informan que los usuarios abandonan principalmente debido a los daños.

El protocolo original de CTT (CTT 1995 https://www.jameslindlibrary.org/cholesterol-treatment-trialists-ctt-collaboration-1995/) no mencionó los daños, concentrándose solo en los beneficios potenciales (ver Cuadro III), mientras que para 2016 el CTT estaba buscando activamente datos de daños en su biblioteca de ensayos, ya que habían basado sus análisis de IPD principalmente en publicaciones (CTT 2016). No hay resultados disponibles de este análisis propuesto en el momento de la redacción. El sesgo y la distorsión radican en ignorar originalmente los daños y en analizar los datos individuales sin hacer referencia a los informes de los estudios clínicos originales y especialmente en no verificar las definiciones, escalas de gravedad y formularios de informes de casos. Es ahí donde se registrarían dichos daños. El análisis de las partes relevantes del protocolo JUPITER y el formulario de informe en blanco o del modelo para presentar los casos proporcionarían la respuesta. El protocolo JUPITER sugiere registrar los eventos adversos de la siguiente manera:

y define los eventos adversos que no son cardiovasculares como:

Estos extractos son del protocolo de Astra Zeneca para JUPITER.
La publicación de Ridker et al. (2008) afirma que “No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de estudio con respecto a la debilidad muscular”, aunque esto se refiere a debilidad muscular grave. También vale la pena notar que todas las definiciones específicas con respecto a posibles daños están relacionadas con las medidas de impacto finales de tipo cardiovascular (es decir, los beneficios). Es probable que la ausencia de métodos y definiciones comunes en los ensayos genere preguntas sobre la validez de las declaraciones generales, como las de Ridker et al.

Estos ejemplos de distorsiones en el diseño e informe de resultados de los ensayos para estas tres intervenciones de gran éxito sugieren que hay un sesgo de patrocinio profundamente arraigado en la ciencia cotidiana de los ensayos clínicos. Mientras que los primeros dos ejemplos podrían atribuirse al “establecimiento del valor comercial del producto” que mencionaba Sollman, los metaestudios sobre estatinas fueron organizados y dirigidos por una red de investigadores de centros académicos respetados que solo está parcialmente financiada por el sector farmacéutico. Los peligros de no utilizar los informes de estudios clínicos, protocolos y manuales de operaciones no se han discutido aquí. Es importante reconocer que los efectos adversos no detectados pero plausibles de las estatinas en los cientos de millones de personas a quienes ahora se les recetan estos medicamentos podrían estar causando daños leves que les complican la vida.

Abordar el sesgo de patrocinio
En cualquier lista de prioridades para prevenir el sesgo de patrocinio, la primera y más obvia medida es la divulgación de resultados y la transparencia, y evitar el “secretismo” de Sollman. Los ejemplos y las instantáneas de los documentos regulatorios presentados en este documento no cayeron del cielo. Fueron el resultado de muchos años de trabajo y esfuerzo por parte de mis colegas y yo. El grado de escrutinio involucrado en la revisión de los documentos regulatorios también apunta a la necesidad de tener un acceso rápido (cuando la intervención acaba de obtener la licencia); un grupo suficiente de investigadores dispuestos y capaces de hacer este trabajo; y la identificación de temas prioritarios (quizás en base al costo y el beneficio potencial) en los que concentrar los escasos recursos para la revisión.

Probablemente se requerirá legislación para permitir el acceso temprano de grupos acreditados de todo el mundo a los documentos regulatorios y para abrir el proceso editorial al uso de material regulatorio.

La mayoría de estas medidas fueron propuestas por Garattini y Chalmers hace más de una década, pero lograron poco compromiso político (Garattini y Chalmers 2009). En 1968, en las audiencias del Congreso de EE UU, el estadístico Donald Mainland sugirió que el Congreso “ponga la evaluación de los medicamentos completamente fuera de las manos del productor”, después de completar las pruebas toxicológicas en animales (Altman 2017). En última instancia, la separación de aquellos que están interesados en establecer el valor de las intervenciones de atención médica para la salud y aquellos que promueven el valor comercial de las intervenciones será la única forma eficiente de proteger los intereses del público.