Investigaciones

Vanessa Young de Oakville, Ontario, murió repentinamente el 19 de marzo de 2000 a la edad de 15 años. Estaba en tratamiento con cisaprida, un fármaco prescrito para “facilitar el vaciado gástrico”, del que la FDA de EE UU ya había advertido a los médicos de su país, dos meses antes, sobre su relación con alteraciones fatales del ritmo cardiaco. Health Canada retrasó la publicación de su alerta, que se emitió después de que Vanessa sufriera una parada cardiaca en su casa [1]. Su padre, Terence Young, llegó a ser parlamentario del partido conservador por Oakville, Ontario, y luchó incesantemente por una mejora en la seguridad de los medicamentos. En diciembre de 2019, entró en vigor la ley llamada “Para proteger a los canadienses de fármacos inseguros”. La “Ley Vanessa” exige que los hospitales notifiquen a Health Canada las reacciones adversas graves a los medicamentos y dispositivos médicos [2].

Dado que los indicios de efectos adversos graves normalmente surgen años después de la aprobación de los medicamentos, las agencias reguladoras emiten recomendaciones de seguridad de fármacos con la intención de actualizar a los prescriptores y pacientes. ¿Qué grado de coherencia tienen estas advertencias alrededor del mundo?

Therapeutics Initiative participó en un equipo internacional que evaluó las alertas de seguridad sobre medicamentos publicadas durante 2007-1016 por Health Canada (HC), la agencia británica de regulación de productos sanitarios (MHRA), la agencia europea del medicamento (EMA), la agencia australiana de productos sanitarios (TGA) y la agencia estadounidense (FDA). Se observó que las alertas emitidas difieren significativamente en frecuencia, enfoque y contenido [3,4], reflejando diferencias en legislación, capacidades de las agencias y transparencia. La redacción de las alertas de seguridad también refleja el grado en el que se involucra la industria farmacéutica [5]. Los prescriptores y pacientes de un país pueden recibir las alertas con mayor antelación que sus homólogos de otros sitios.

El enfoque de Health Canada
Health Canada (HC) regula las fichas técnicas de los productos en las que se muestran las indicaciones y contraindicaciones, advertencias, precauciones, reacciones adversas e interacciones potenciales con medicamentos. Se localizan fácilmente a través de una sencilla búsqueda en línea o a través de la base de datos de medicamentos de Health Canada [6]. La elaboración de la ficha técnica es parte del proceso de aprobación del medicamento. Las fichas técnicas a veces facilitan datos sobre los daños que producen los medicamentos, que no se publican de otra forma. Las tablas que resumen los eventos adversos observados en los ensayos clínicos pueden llegar a ser más informativas y de más fácil acceso que en el caso de los artículos de las revistas médicas.

Cuando se detecta una nueva señal de un efecto adverso grave, HC a menudo distribuye una alerta de seguridad y una actualización de la ficha técnica simultáneamente. Las alertas se publican en la página web de HC y, además, se envían a los médicos de forma individualizada como una “comunicación directa a los profesionales de la salud”. Un ejemplo reciente de ello es la actualización con fecha 30/10/2020 que realizó HC sobre la seguridad de benzodiacepinas y “fármacos Z” [7]. Esta alerta pone énfasis en que el uso de estos fármacos en asociación con opioides puede aumentar el riesgo de un “uso problemático e irregular, síntomas graves de retirada, caídas y fracturas, y muerte accidental”.

La experiencia internacional sobre alertas de seguridad de medicamentos
El análisis de 1441 alertas de las agencias reguladoras sobre seguridad de medicamentos publicadas durante un período de 10 años (que afectan a 680 problemas de seguridad de medicamentos), indicó que sólo el 10% fueron publicadas por todas las agencias reguladoras de los lugares donde el fármaco estaba autorizado [8]. Health Canada publicó alertas solamente para la mitad de los problemas de seguridad de medicamentos identificados por las agencias reguladoras de Gran Bretaña, Australia y Estados Unidos. Los siguientes ejemplos muestran en qué medida varía la prontitud y firmeza de las alertas de seguridad.

Alteraciones del ritmo cardíaco
Las alertas de las agencias reguladoras sobre los daños graves pueden salvar vidas. Durante 2010-2016, las agencias de Canadá, Australia, Gran Bretaña y Estados Unidos publicaron 164 alertas de seguridad sobre daños cardíacos, de las cuales el 59% se refieren a alteraciones del ritmo cardíaco. De los 61 fármacos afectados, solamente 9 de ellos fueron objeto de alertas en los cuatro países [9]. Se publicaron 7 alertas sobre citalopram y escitalopram durante 2011-2012. Las cuatro agencias reguladoras ofrecieron información parecida sobre la prolongación del intervalo QT y desaconsejaron el uso de altas dosis. Solo la FDA y Health Canada mencionaron el riesgo de muerte. También fue diferente el consejo sobre la monitorización cardiaca. La MHRA aconsejaba realizar electrocardiogramas (ECG) solamente en pacientes con enfermedad cardiaca antes de iniciar el tratamiento y en pacientes con síntomas cardiovasculares. Otras agencias reguladoras aconsejaban una realización de ECG más frecuentemente en pacientes en riesgo de prolongación del intervalo QT, sin especificar con qué frecuencia.

Anticoagulantes orales de acción directa (ACOD)
En Australia, el dabigatrán se aprobó después que en EE UU y Canadá, pero en 2010 fue el primer país que alertó sobre el riesgo de hemorragia. La FDA y Health Canada autorizaron el dabigatrán en 2008, pero la alerta de seguridad de la FDA sobre el riesgo de hemorragia no se emitió hasta 2013 y la de Health Canada hasta comienzos de 2015. A fecha de hoy, la agencia australiana TGA es el único regulador que ha emitido una alerta de seguridad sobre el riesgo de sangrado con rivaroxabán [10].

Se han registrado muchas declaraciones espontáneas de reacciones adversas de los ACOD a través del sistema de notificación de reacciones adversas de la FDA. Este grupo de medicamentos es un buen ejemplo sobre cómo difieren los enfoques de las distintas agencias reguladoras de Canadá, Gran Bretaña, Australia y Estados Unidos [3]. Entre 2007 y 2016, emitieron 19 alertas sobre el riesgo de sangrado con dabigatrán, apixabán y rivaroxabán, incluyendo tres alertas sobre interacciones entre dabigatrán y fármacos antiarrítmicos. De las 19 alertas, Health Canada emitió dos, la MHRA ocho, la TGA cinco y la FDA cuatro. Es posible que una valoración poco coherente de los diferentes ACODs haya llevado a concepciones erróneas sobre la seguridad relativa de un fármaco u otro dentro del mismo grupo [3].

Quinolonas
Entre 2007 y 2016, las agencias reguladoras emitieron 9 alertas de seguridad sobre esta clase de antibióticos: Canadá (4), Australia (1) y Estados Unidos (4). Ocho de ellas se dirigieron a determinadas fluoroquinolonas concretas, en relación con la alteración de la glucemia y problemas hepáticos (levofloxacino), hepatotoxicidad y reacciones cutáneas graves (moxifloxacino) y empeoramiento de los síntomas de la miastenia gravis (moxifloxacino, ciprofloxacino y levofloxacino). Las alertas referidas a todo el grupo describieron problemas como la rotura del tendón, desprendimiento de retina, aneurisma aórtico, neuropatía periférica, empeoramiento de los síntomas de la miastenia y alteración de la glucemia.

¿Son importantes o relevantes las alertas sobre fármacos?
En 1998, Therapeutics Initiative concluía que el levofloxacino no era superior a otros antibióticos en sus indicaciones autorizadas [11], y que gatifloxacino y moxifloxacino “no ofrecen ventajas terapéuticas respecto a otros antibióticos para la mayor parte de infecciones comunitarias” [12]. No encontramos ninguna evidencia a favor de levofloxacino o moxifloxacino en sinusitis bacteriana, neumonía extrahospitalaria o exacerbación aguda de la bronquitis crónica [13-17].

En 2008, la TGA de Australia advirtió que el uso de fluoroquinolonas se asociaba con problemas relacionados con el tendón y Gran Bretaña advertía que el moxifloxacino puede ocasionar problemas hepáticos de riesgo vital.

Los médicos canadienses no recibieron alertas sobre el daño hepático hasta 2010. Tras una revisión sobre las reacciones adversas realizadas por el Comité Europeo de Farmacovigilancia (PRAC) en 2018, este organismo recomendó que las fluoroquinolonas se prescribieran sólo como último recurso para la cistitis aguda, exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda [18]. En una alerta del 29 de Octubre de 2020, la EMA advierte sobre la asociación entre un uso reciente de fluoroquinolonas y la aparición de regurgitación aórtica y mitral [19]. Todavía seguimos prescribiendo demasiadas fluoroquinolonas.

La coordinación global en la respuesta internacional al COVID-19 muestra el potencial de coordinación de la respuesta a emergencias sanitarias. Al igual que los virus, las alertas de seguridad de los medicamentos traspasan fronteras. Un sistema de alertas pan-jurisdiccional coherente y coordinado dirigido a prescriptores y ciudadanos podría ser más eficaz que los sistemas actuales.

Conclusiones

Estos sitios facilitan alertas de seguridad de medicamentos en sus respectivas jurisdicciones: