Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Resumen
La transparencia de los ensayos clínicos siempre es importante, pero es especialmente crítica durante la pandemia de covid-19 (o cualquier emergencia de salud pública), porque los funcionarios de salud del gobierno tienen que tomar decisiones regulatorias rápidamente, los productos de vacunas están utilizando plataformas de vacunas novedosas, las vacunas se tienen que administrar a grandes poblaciones y, en gran medida, la investigación y el desarrollo de las vacunas se ha financiado con los fondos de los contribuyentes. La evaluación crítica de los ensayos clínicos es vital para fundamentar la toma de decisiones a nivel personal, profesional y gubernamental, pero no puede realizarse de forma creíble sólo a partir de las publicaciones de las revistas [8, 9]. El acceso a los datos de los ensayos clínicos y a los documentos relacionados con los mismos (véase el recuadro 1) permite hacer una evaluación independiente e informada de los ensayos. Al conocer los detalles de cómo se diseñaron los estudios y cómo se recogieron los datos, se puede entender si los criterios de valoración se operacionalizaron y midieron de forma fiable. Del mismo modo, la publicación de todos los datos de los ensayos clínicos permite verificar los resultados de forma independiente, evaluar la heterogeneidad de los efectos del tratamiento para subgrupos específicos, y facilita la elaboración de nuevas preguntas de investigación [10].
Cuadro 1. Tipos de documentos en los ensayos
Formularios de informe de casos (en inglés CRFs)
Formularios originales en papel o electrónicos en los que se registran los datos individuales de cada participante (demográficos, medidas de eficacia, acontecimientos adversos, etc.) en el ensayo clínico. Estos documentos constan de campos estructurados que facilitan el análisis y la notificación de la información. El acceso a los formularios de informe de casos (CRF) en blanco permite hacer una evaluación independiente de cómo se recogieron los datos y se operacionalizaron los criterios de valoración.
Informes de estudios clínicos (en inglés CSRs)
Un informe estructurado y sin abreviar de un estudio clínico que se escribe para los reguladores [30]. Un informe de estudio clínico completo (CSRs), incluyendo los apéndices del estudio, contiene toda la documentación sobre el diseño del ensayo, sus resultados (incluyendo los eventos adversos), el protocolo del ensayo, los planes de análisis estadísticos y los CRFs en blanco. Los informes de estudios clínicos abarcan una media de miles de páginas, lo que los convierte en una rica fuente de información. La Agencia Europea de Medicamentos y Heath Canada son las dos únicas agencias reguladoras que en este momento publican los CSRs.
Certificado de análisis
Proporciona una descripción del análisis químico y el aspecto físico de las intervenciones que se hayan utilizado en el ensayo (tanto las experimentales como las de comparación).
Protocolo
Documento redactado antes de la fecha de inicio del estudio, en el que se detalla su plan de implementación, de análisis y de comunicación. Cualquier cambio o desviación del protocolo que se cometa durante la implementación del ensayo debe ser rastreado y descrito, incluyendo una justificación del cambio, en forma de enmienda formal del protocolo.
Plan de análisis estadístico (PAE)
Una descripción escrita sobre cómo se analizarán los datos del ensayo, incluyendo los métodos y definiciones estadísticas se utilizarán.
Consentimiento informado (CI)
Documento que se debe entregar a los sujetos del estudio y que contiene información relacionada con la descripción del estudio, el propósito, la(s) intervención(es) del estudio, cualquier procedimiento, los eventos adversos, los riesgos y beneficios, la compensación y los derechos de los participantes inscritos en el estudio.
Eventos adversos graves (EAG)
Párrafos de texto no estructurados que proporcionan los detalles y el contexto de los eventos adversos graves que han afectado a los participantes en el estudio. Estas narraciones suelen estar también en el CSR.
Datos electrónicos individuales de los participantes(DIP)
Conjunto de datos electrónicos completos e informatizados de cada participante en el ensayo. Los DIPs permiten la replicación completa de los resultados del estudio utilizando un software estadístico. Los CSRs completos también contienen datos a nivel de participante, en su mayoría en apéndices, pero éstos están en forma de texto (no en una base de datos) y aparecen como listas en líneas individuales.
Dossier o Expediente del Medicamento en Investigación (EMI)
Documento que describe la calidad del placebo y del producto en investigación, cómo se fabricaron los productos y los resultados de los estudios no clínicos y clínicos. Se requiere un EMI para todos los ensayos clínicos que se realizan en la Unión Europea.
Manual del investigador (IB)
Un documento que contiene un resumen de los datos clínicos y no clínicos de un producto en investigación, incluyendo su farmacología, farmacocinética, toxicología y perfil de eventos adversos, entre otros elementos.
Se evaluó la disponibilidad pública de una serie de documentos importantes antes de iniciar el estudio (por ejemplo, protocolo del ensayo, plan de análisis estadístico, formulario de consentimiento informado en blanco, formulario de informe de casos en blanco, carta de la junta de supervisión de datos y carta del comité de adjudicación de eventos) y la disponibilidad de los documentos posteriores al estudio (p. ej., comunicados de prensa con los resultados del ensayo, publicación en revistas, informe del estudio clínico y disponibilidad de datos de los participantes individuales) para las ocho vacunas covid-19 que se están utilizando, o que se está considerando utilizar a nivel mundial (Pfizer, Moderna, Oxford/AstraZeneca, Janssen/Johnson & Johnson, Novavax, Gamaleya Institute, Sinopharm y Sinovac) en el momento de redactar este artículo (27 de junio de 2021). Contamos el número total de páginas disponibles, para tener una aproximación cruda del nivel de detalle, ya que algunos documentos, como los informes de estudios clínicos, pueden tener una longitud muy variable dependiendo de la disponibilidad de los apéndices.
El panorama general es que el nivel de transparencia varía mucho. Aunque varios ensayos han publicado protocolos y planes de análisis estadísticos al publicar los resultados de los ensayos, y algunos se hicieron públicos mientras los ensayos estaban en marcha, muchos documentos clave de los ensayos siguen siendo inaccesibles. Por ejemplo, un informe de la OMS descubrió que de 86 ensayos clínicos para 20 vacunas covid-19, solo el 12% de los protocolos se pusieron a disposición del público [12]. En nuestro análisis, los protocolos de los ensayos y los formularios de consentimiento informado no estaban disponibles para los ensayos que involucraban a poblaciones especiales como niños (NCT04816643) y mujeres embarazadas (NCT04754594). Y, a pesar de la implementación de la vacuna, los datos electrónicos de los participantes individuales no están disponibles para la mayoría de los ensayos [12]. Algunos patrocinadores, como Moderna, han enviado mensajes contradictorios sobre si tienen la intención de compartir los datos, mientras que otros, como Pfizer y Sinopharm, indican que no comenzarán a aceptar solicitudes de datos hasta dentro de muchos meses o años. En otros casos, quienes implementaron los ensayos han indicado plazos muy estrechos para compartir los datos, por ejemplo, “empezando tres meses y terminando un año después de la publicación” (ChiCTR2000032459) [13].
En este momento, la mayor parte de los datos disponibles proceden de la EMA, el Ministerio de Sanidad de Canadá y la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos, que han publicado miles de páginas de las presentaciones que han hecho las empresas que tienen vacunas covid-19, superando con creces lo que está disponible en otros lugares. La FDA no suele poner a disposición del público los documentos que recibe de la industria. Sin embargo, hay que señalar que el compromiso de la EMA y de Health Canada con la transparencia no equivale necesariamente a divulgar los documentos críticos de los estudios. A juzgar por la disponibilidad de los documentos, los mismos reguladores parecen estar recibiendo datos menos completos y detallados de lo normal, por la reducción de los plazos desde el inicio del estudio hasta la toma de decisiones regulatorias. Por ejemplo, en julio de 2020, Canadá concedió la aprobación para el uso en emergencia de remdesivir, un fármaco utilizado para el tratamiento de covid 19, sin recibir una copia del informe del estudio clínico [14]. Lo mismo ha sucedido con la vacuna de Moderna, para la que Health Canada y la EMA han publicado diversos documentos del ensayo, pero no el informe del estudio clínico [15]. En el caso de las vacunas desarrolladas por el sector público de Cuba, Rusia, India y China, el acceso a los datos antes de la aprobación reglamentaria es aún más dudoso [16].
Mecanismos para estimular la transparencia
En el contexto de una emergencia pública mundial hay que sospesar las ventajas e inconvenientes, pero hay varias medidas que los organismos gubernamentales, los reguladores, las empresas farmacéuticas y los organismos profesionales pueden adoptar inmediatamente para lograr una mayor transparencia de los ensayos de las vacunas covid-19. Para empezar, los organismos gubernamentales y los reguladores pueden crear una infraestructura para apoyar la presentación y almacenaje de protocolos, formularios de consentimiento informado, cartas de los comités y otros documentos previos al estudio. Esto podría hacerse utilizando recursos existentes como ClinicalTrials.gov. Además, los documentos reglamentarios, los memorandos y las revisiones científicas utilizadas para tomar decisiones sobre la aprobación de la vacuna también se pueden compartir en la entrada del registro del ensayo (o enlazarse desde ella). Ya existen plataformas para compartir los datos individuales de los participantes y se pueden aprovechar (por ejemplo, Vivli, ClinicalStudyDataRequest.com y YODA), lo que reduciría el coste de la publicación de los datos del ensayo.
Los patrocinadores de medicamentos y las empresas también pueden crear una sección específica en su sitio web para divulgar la documentación previa al estudio (como ya han hecho algunos). Esto no debería suponer una carga excesiva, ya que dichos documentos ya están redactados, se comparten con los entes reguladores, y no contienen información que identifique al paciente. Lo único que hay que hacer es publicar una copia. Además, los patrocinadores pueden hacer declaraciones claras y actualizadas sobre su calendario para facilitar el acceso a los datos electrónicos individuales de cada participante.
Los organismos profesionales y las organizaciones académicas también pueden desempeñar un papel importante en el fomento de la transparencia. Declaraciones públicas que transmitan la inaceptabilidad de las promesas de empezar a compartir datos dentro de meses y años, a pesar de la implantación de la vacuna, serían de gran ayuda. Y lo que es más importante, los profesionales podrían comprometerse a no respaldar nuevos productos terapéuticos hasta que se facilite el acceso a todos los datos. Esto enviaría un fuerte mensaje, el de que la transparencia no es algo “simplemente deseable”, sino un componente fundamental de cualquier intervención que pretenda estar basada en la ciencia [29]. Estos mecanismos y presiones pueden servir como puntos de partida iniciales para crear una mayor transparencia. Las soluciones a largo plazo para avanzar en la transparencia de los datos pueden requerir más cambios en la política y en la legislación.
Conclusión
Aunque en las últimas décadas se ha avanzado en la transparencia de los ensayos clínicos, y hay algunos éxitos con las vacunas covid-19, todavía hay mucho margen de mejora. La falta de transparencia en los ensayos de la vacuna covid-19 y su regulación no pueden ser descartados como problemas desafortunados y obstinados, que representan la cultura biomédica vigente. En una época de creciente escrutinio público, la transparencia en la toma de decisiones reglamentarias que resultan en la aprobación de tratamientos farmacológicos y vacunas contra la covid-19 es importante para garantizar la confianza de los pacientes y de las partes interesadas. Conceder urgentemente a los pacientes, investigadores y otras partes interesadas el acceso a los datos completos de los ensayos de estas intervenciones globales de salud pública es un imperativo científico, moral y ético.
Nota de Salud y Fármacos: El articulo también critica el papel de las agencias reguladoras en establecer los indicadores de impacto y el periodo de seguimiento.
Puede leer el documento completo en inglés, incluyendo la bibliografía en el enlace que aparece en el encabezado (en inglés)