Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Los opioides se suelen usar como analgésicos, por ejemplo, el tramadol, la codeína, la morfina, el fentanilo y la oxicodona. La metadona y la buprenorfina se suelen usar como terapia sustitutiva para los pacientes con una adicción a los opioides. La codeína, el dextrometorfano y la folcodina se usan como antitusivos. La loperamida se usa para tratar la diarrea. Los principales efectos adversos de los opioides son la depresión respiratoria, los trastornos neuropsiquiátricos y gastrointestinales, y la adicción [1,2]. Otros efectos adversos conocidos de los opioides, como el hipogonadismo y la hiperprolactinemia, sugieren que los opioides producen efectos endocrinos que alteran varias funciones del eje hipotalámico-pituitario [1]. ¿Interfieren los opioides con otros sistemas hormonales? ¿Qué trastornos provocan? Este artículo presenta algunas de las respuestas a estas preguntas, identificadas mediante nuestra revisión bibliográfica.
Efectos de los opioides endógenos sobre el eje hipotalámico-pituitario
Los opioides endógenos —es decir, los que secreta el organismo— parecen participar en la regulación de varias funciones del eje hipotalámico-pituitario. Provocan que el hipotálamo disminuya la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo que a su vez provoca que la glándula pituitaria disminuya la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH); ambas actúan sobre los ovarios y los testículos [3-10]. Los efectos sobre los testículos incluyen el papel de la FSH en la espermatogénesis y la estimulación de la LH para que secrete testosterona [4].
Los opioides endógenos también provocan que la glándula pituitaria disminuya la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), lo que a su vez provoca que las glándulas suprarrenales disminuyan la secreción de cortisol y aldosterona [6,11].
Los opioides también tienen un efecto inhibidor sobre la vasopresina, la hormona antidiurética que secreta el hipotálamo [6,12].
Hipogonadismo en hombres y mujeres
El uso prolongado de opioides expone a hombres y mujeres al riesgo de hipogonadismo, es decir, que se produzcan menos hormonas sexuales y disminuya la fertilidad [3,4,6]. Los opioides endógenos y exógenos se unen a los receptores de opioides del hipotálamo y, en menor grado, a los de la glándula pituitaria y los testículos [3]. Esto reduce la secreción de la GnRH, lo que a su vez provoca que la glándula pituitaria disminuya la secreción de la LH y la FSH, provocando una reducción de las hormonas sexuales esteroideas [3-5,7]. El hipogonadismo se menciona en los resúmenes de las características del producto (RCP) de varios medicamentos que contienen opioides [3,5,6,8,13,14].
Irregularidades menstruales y niveles hormonales bajos. Los trastornos menstruales, la amenorrea, los sofocos, la disminución de la libido, la infertilidad y la disfunción eréctil son efectos adversos conocidos de los opioides analgésicos y también se observan en los consumidores de drogas [3,5,6,8,13,14].
En 2020, un equipo holandés publicó una revisión sistemática y metaanálisis de 52 ensayos clínicos aleatorizados, estudios de cohorte y estudios transversales que investigaron el efecto hormonal de los opioides en aproximadamente 18.000 adultos. Se midieron los niveles de testosterona en sangre de 3.234 hombres y se demostró que el 63% padecía hipogonadismo (el 69% cuando el análisis se limitó a 7 estudios con riesgo de sesgo bajo) [5].
Se ha informado una reducción del nivel de testosterona en sangre en pacientes tratados con metadona [8]. El efecto de los opioides sobre los niveles de testosterona en sangre comienza desde la primera dosis [15].
Otros estudios, realizados con mujeres u hombres tratados por dolor no relacionado con el cáncer, descubrieron que la amenorrea, los trastornos menstruales, las alteraciones de los niveles hormonales, la reducción de la libido y otros efectos eran más frecuentes cuando se administraba morfina por vía intratecal que cuando se hacía por vía oral [16]. En una cohorte británica de aproximadamente 40.000 mujeres, con una mediana de edad de 43 años, fueron más frecuentes la menopausia prematura y los trastornos del ciclo menstrual en las mujeres tratadas por dolores musculoesqueléticos con un opioide por más de 90 días que en las tratadas por períodos más cortos (una diferencia estadísticamente significativa) [17]. En otros estudios, se halló un nivel bajo de estradiol en las mujeres tratadas con opioides [9].
A pesar de que hubo algunos casos de hipospadias y criptorquidia, no se demostró que hubiera un vínculo con las malformaciones de los órganos sexuales en niños expuestos en el útero a opioides como la buprenorfina, la metadona, la morfina o la heroína [18-20].
Los opioides pasan a la leche materna, pero hay muy pocos datos disponibles sobre los riesgos que esto implica. Nuestra revisión bibliográfica no identificó datos sobre trastornos hormonales en niños expuestos a opioides a través del amamantamiento [18].
¿Osteoporosis relacionada con trastornos hormonales? Se observó una baja densidad ósea, osteoporosis y osteopenia en pacientes tratados con morfina u otros opioides [7]. Aún no se ha establecido el mecanismo [6].
En un estudio observacional británico, se monitoreó durante siete meses la concentración de hormonas en sangre de aproximadamente 20 hombres que estaban recibiendo morfina por vía intravenosa. En 17 pacientes, los resultados fueron compatibles con hipogonadismo. La mitad de estos pacientes padecía osteopenia y el 20% osteoporosis [10]. Un estudio norteamericano que incluyó a 12 hombres y 14 mujeres tratados con un opioide oral o transdérmico durante al menos un año también identificó casos de hipogonadismo y osteopenia u osteoporosis [21].
Galactorrea y ginecomastia
Durante el tratamiento con metadona se informaron casos de galactorrea en mujeres y ginecomastia en hombres [14,22]. Los autores de la revisión sistemática holandesa combinaron los datos de siete estudios sobre la prolactina en aproximadamente 300 pacientes. De los cinco estudios de cohorte comparativos que identificaron, cuatro hallaron niveles de prolactina en sangre más altos en los pacientes que tomaban opioides que en los del grupo de control que no estaba expuesto (con resultados estadísticamente significativos en la mitad de estos estudios) [5,6].
Por el contrario, la naloxona —un antagonista de los receptores opioides— puede reducir la secreción de prolactina [1,6].
Insuficiencia suprarrenal
Por lo general, la insuficiencia suprarrenal causa trastornos inespecíficos, como aumento de la fatiga, náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia y confusión. El déficit de glucocorticoides puede alterar la regulación de la temperatura corporal y la respuesta al estrés, y provocar ciertos trastornos metabólicos. El déficit de mineralocorticoides puede provocar pérdida de peso, deshidratación o hipotensión. El estrés (por ejemplo, el causado por una enfermedad), las infecciones y algunos medicamentos pueden causar una descompensación súbita a los pacientes que sufren trastornos de la función suprarrenal [11-13]. Las hormonas adrenocorticales cortisol y aldosterona se producen en las glándulas suprarrenales, que a su vez son estimuladas por la ACTH de la glándula pituitaria [6,12].
En EE UU, se ha informado insuficiencia suprarrenal en pacientes tratados con uno o más opioides [23]. Aproximadamente 20 estudios —con aproximadamente 1000 pacientes cada uno— han evaluado los efectos de los opioides sobre el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal usando diferentes métodos. Los pacientes expuestos a opioides por lo general tenían concentraciones plasmáticas de cortisol o ACTH inferiores a los controles, que no habían sido expuestos, y esta asociación fue dependiente de la dosis [5]. Estos datos sugieren que los opioides suprimen el eje hipotalámico-pituitario. La insuficiencia suprarrenal asociada a los opioides parece ser reversible cuando se suspende el medicamento [5,8].
Además, un estudio en voluntarios sanos descubrió que la exposición al fentanilo aumentó los niveles plasmáticos de adrenalina y noradrenalina en comparación con un placebo [6]. Estas catecolaminas se secretan por la médula suprarrenal (la parte central de la glándula suprarrenal) y tienen un papel importante en la regulación de la presión arterial y la glucosa en sangre [12].
Alteraciones de la glucosa en sangre
El mecanismo mediante el que se regulan los niveles de glucosa en sangre es complejo e involucra a varios órganos y hormonas, incluyendo la insulina, el glucagón y el cortisol [24]. Los hombres con hipogonadismo tienen un mayor riesgo de padecer diabetes [7].
Los analgésicos opioides pueden causar hiperglucemia en los pacientes no diabéticos y pueden empeorar el control de la glucemia en los pacientes diabéticos. Los estudios disponibles sugieren que reducen la secreción de insulina y aumentan la resistencia a la insulina. En un estudio comparativo pequeño, también se observó hiperglucemia en los consumidores de heroína en comparación con quienes no la consumían [6,7,24].
Por otro lado, el opioide tramadol puede provocar hipoglucemia. Se desconoce el mecanismo subyacente, pero se sabe que el tramadol también tiene efectos serotoninérgicos y noradrenérgicos [25,26]. Su uso simultáneo con medicamentos que reducen la glucosa amplifica estos efectos, sobre todo en los adultos mayores, en los que padecen insuficiencia renal y cuando se usan dosis altas [1,25]. También se observó hipoglucemia en el contexto de sobredosis de metadona o durante los aumentos de las dosis [27].
Existe alguna evidencia de que la naloxona altera el control de la glucemia, mientras que otros datos muestran un aumento de la secreción de insulina con un antagonista del receptor de opioides [7].
¿Hipotiroidismo?
Se ha informado hipotiroidismo en pacientes que tomaban opioides para tratar el dolor crónico y en consumidores de drogas [6].
Siete estudios con 274 pacientes evaluaron los efectos de los opioides sobre el eje hipotalámico-pituitario. Uno fue un ensayo clínico, que mostró que los niveles plasmáticos de la hormona TSH, producida por la pituitaria, eran más altos después de haber administrado morfina. Un estudio observacional descubrió niveles altos de TSH en la sangre de los pacientes expuestos a opioides por períodos extensos, y otros estudios han demostrado que los niveles plasmáticos de tiroxina son más bajos en los pacientes que toman opioides [5]. Los niveles bajos de la hormona tiroidea junto con valores altos de la TSH sugieren hipotiroidismo debido a la insuficiencia tiroidea [28].
Otros efectos sobre el eje hipotalámico-pituitario
La hormona del crecimiento (somatotropina), que es secretada por la glándula pituitaria y regulada por el hipotálamo, estimula el crecimiento y ayuda a regular el metabolismo [12]. Se han informado niveles plasmáticos bajos de la hormona del crecimiento en adultos tratados con opioides por vía intravenosa, pero otros estudios no han mostrado alteraciones en los niveles de hormona del crecimiento después de la administración prolongada de opioides. Parece que, mientras que una dosis aumenta la secreción de la hormona del crecimiento, el uso crónico tiene el efecto opuesto [5,7].
La hormona antidiurética (también llamada vasopresina), que es liberada por la glándula pituitaria, regula la cantidad de agua que se elimina por los riñones dependiendo de la osmolaridad plasmática [12,29]. Estudios en voluntarios sanos sugieren que los opioides inhiben su secreción [6,7]. El tramadol puede provocar hiponatremia, aunque se desconoce si es causada por la retención de líquidos debida al exceso de hormona antidiurética [25,26,30].
Se ha informado hipotermia en pacientes tratados con opioides. El eje hipotalámico-pituitario, el cortisol y las hormonas tiroideas están involucrados en la regulación de la temperatura corporal [1,12,25].
En la práctica
Los opioides tienen efectos adversos endocrinos que difieren según el fármaco, la vía de administración, la dosis, la duración del tratamiento y las características del paciente, como la edad y la función renal. Como resultado, algunos efectos parecen más marcados con los opioides de larga duración o cuando se toman por períodos extensos o en dosis más altas [5]. Cuando un paciente que toma un opioide —incluso uno de los que se usan más comúnmente como el tramadol— desarrolla un trastorno endocrino, es prudente sospechar que el opioide puede estar involucrado, sobre todo si el paciente se ha vuelto dependiente del medicamento y ha estado expuesto a él por mucho tiempo [31].
Revisión bibliográfica y metodología
Nuestra revisión bibliográfica se basó en un escrutinio prospectivo continuo de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) de la biblioteca de Prescrire, y en la consulta sistemática de las obras de referencia de farmacología clínica y sitios de internet, como Fármacos durante el embarazo y la lactancia de Briggs (12th ed.), Martindale: Guía Completa de Consulta Farmacoterapéutica y Stockley: Interacciones Farmacológicas. También investigamos en las bases de datos Reprotox, Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents, Embase (1996- semana 21 de 2022) y Medline (1946- semana 3 de mayo de 2022), y los sitios de internet de la Agencia Francesa de Seguridad y Salud Alimentaria, Ambiental y Ocupacional (ANSES), la Agencia francesa de Productos para la Salud (ANSM), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), y el Centro de Referencia francés para Agentes Teratógenos (CRAT), hasta el 1 de junio de 2022. Esta revisión bibliográfica se preparó utilizando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y varios controles de calidad.