Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

La Dra. Rita Goldstein propone, en un reciente artículo [1], el uso de medidas de neuropsicoimagen como variable principal en los ensayos clínicos de tratamientos para los trastornos por uso de sustancias. En lo que sigue resumimos sus argumentos, para posteriormente realizar algunos comentarios.

Resumen del artículo [1].
Las deficiencias cognitivas en personas con trastornos por uso de sustancias se han documentado de manera confiable en múltiples dominios y con distintos tipos de sustancias. Las intervenciones dirigidas a mejorar las funciones cognitivas son eficaces para normalizar la función neuronal subyacente y reducir el consumo de drogas por las personas con trastornos por consumo de sustancias.

Aun así, el uso de medidas neuropsicológicas y de neuroimagen (es decir, neuropsicoimagen) como criterios de valoración principales en los ensayos clínicos aún no se ha adoptado de forma generalizada. En la mayoría de los ensayos clínicos para adicción a sustancias, y con el apoyo de agencias oficiales de regulación de medicamentos, la principal medida de resultado es la abstinencia o la reducción del consumo de drogas durante un período de tiempo definido. Abstenerse o reducir el consumo de drogas es el objetivo principal de las personas y sus familias que buscan tratamiento.

La abstinencia y la reducción del uso de sustancias como principal medida de resultado se basa en la convicción subyacente de que constituyen el mejor predictor del consumo futuro. Pero a su vez, se ha criticado que poner el énfasis en estas medidas de resultados duras está limitando las opciones de tratamiento disponibles. Argumenta que las medidas neuropsicológicas proporcionan alternativas a los criterios de valoración que se suelen usar en los estudios del uso de sustancias (o las evaluaciones objetivas, en tiempo real y dinámicas que están surgiendo) y pueden documentar trayectorias no monótonas cruciales en el proceso de recuperación. Un ejemplo de ello es la incubación del ansia inducida por una señal, donde la reactividad a la señal de la droga aumenta antes de disminuir con la abstinencia, mostrando una asociación en forma de U invertida en función del tiempo transcurrido desde el último consumo de la sustancia.

Este marcador de vulnerabilidad de recaída se pierde por completo cuando se usa el deseo autoinformado, ni se puede detectar con medidas de consumo de sustancias, pero sí con adecuadas pruebas neuropsicológicas. El uso de medidas neuropsicológicas también permitiría examinar el valor de autoinformar sobre el consumo, ya que recordar la cantidad y la frecuencia de uso puede verse afectado por los efectos agudos y a largo plazo de la sustancia adictiva en el aprendizaje, la formación, consolidación de la memoria. y en la recuperación. Comparar medidas de resultados novedosas como las de neuropsicoimagen con medidas tradicionales de abstinencia o consumo reducido podría mejorar los valores predictivos de conducta futura de consumo.

El empleo de las medidas de neuropsicoimagen como criterios de valoración principales en los ensayos clínicos para estudiar los trastornos por uso desustancias, tiene ventajas adicionales. Estas medidas evalúan directamente el éxito de las intervenciones cognitivas/emocionales/conductuales desplegadas. Los marcadores de neuropsicoimagen son medidas indirectas pero sensibles y, a veces, específicas del sustrato neural subyacente y, en comparación con la neuroimagen, las pruebas neuropsicológicas son factibles en muchos entornos clínicos.

Las funciones de neuropsicoimagen se pueden medir en escalas continuas, que muestran distribuciones que permiten la exploración estadística. En contraste con la naturaleza mayoritariamente retrospectiva de las métricas del uso de sustancias, las medidas cognitivas ofrecen una ventana al estado en tiempo presente. El uso adecuado de los resultados de las neuropsicoimágenes puede proporcionar medidas manejables, escalables, normalizadas y validadas empíricamente. El uso generalizado de herramientas cognitivas y conductuales automatizadas basadas en computadora disponibles en línea pueden predecir problemas relacionados con la adicción. Pero, el uso de medidas cognitivas y neuropsicológicas como criterio de valoración principal en los ensayos clínicos requiere la identificación de pruebas y dimensiones que sean más sensibles al sustrato neural seleccionado, que rastreen los resultados del tratamiento y que predigan los efectos a largo plazo. Más allá de la incertidumbre sobre su validez predictiva relativa, no está claro si las funciones cognitivas mejoran con la intervención y cuáles; también queda por explorar el efecto de los deterioros cognitivos que no se recuperan.

Comentarios
La mayoría de las investigaciones actuales sobre el consumo de sustancias adictivas coinciden en que los cambios cognitivos más prevalentes que estas producen se dan en la atención, la memoria y la función ejecutiva. Especialmente esta última muestra alterado el equilibrio del control inhibitorio versus impulsividad, observándose fallos de los sistemas de inhibición de respuestas y en el de control conductual, afectando gravemente a la toma de decisiones y al funcionamiento psicosocial. Este daño puede visualizarse en un gran número de circuitos cerebrales empleando pruebas de neuroimagen, las cuales han revelado que el consumo de cocaína y otros depresores como el alcohol provocan diferencias metabólicas y estructurales en determinadas regiones pre-frontales [2,3] y reducción en la sustancia blanca y la gris [4,5].

Por otro lado, en las emociones también se manifiesta irritabilidad, baja autoestima, depresión, nerviosismo etc. debido a daños en el sistema límbico como reducción del volumen de la amígdala derecha [6], disminución del núcleo accumbens [7], encontrándose en la primera altos niveles de hormona liberadora de corticotropina [8,9].Los procesos ejecutivos, implican funciones de alto nivel responsables de la coordinación e integración de representaciones cognitivas, motivacionales y afectivas. Se ha visto que la alteración en el control inhibitorio compromete directamente a la atención sostenida, focalizada y selectiva, dificultando gravemente a la memoria de trabajo, en otras palabras, el aprendizaje [10].

Las alteraciones en la adquisición y procesado de la información, la memoria de trabajo, la toma de decisiones y la inhibición de respuestas tienen un impacto negativo sobre los tratamientos para las drogodependencias. Estas alteraciones podrían ser apropiadas para ser consideradas como marcadores cognitivos. El perfil neuropsicológico de los afectados podría delimitar planes de actuación terapéutica más adecuados para mejorar su eficacia, definiendo en este supuesto una línea estratégica en rehabilitación cognitiva como base específica para llevar a cabo las intervenciones a nivel socio-comunitario.

Por otro lado, existen limitaciones que dificultan obtener resultados concluyentes con este enfoque, como son la inestabilidad en el tiempo de abstinencia en el momento de administración de pruebas neurocognitivas, o el consumo repetitivo de otras sustancias, que dificulta analizar los datos sobre los efectos de una droga en concreto. De ahí que, para facilitar el estudio en esta materia, uno de los criterios exigibles sería la selección de muestras homogéneas que presenten similares períodos de abstinencia y se utilicen evaluaciones neuropsicológicas de manera reiterada para conocer la evolución clínica de los déficits, especialmente las funciones ejecutivas. En este sentido, la evaluación de la eficacia de los programas de tratamiento requiere controlar la abstinencia y su efecto sobre el rendimiento neuropsicológico, además de analizar las principales variables que pueden mediar en el proceso de recuperación [11].

Debido a la neurotoxicidad que producen las drogas, alterando y perturbando el correcto funcionamiento cognitivo, es necesario seguir investigando con unos criterios clínicos estrictos, evaluando en la línea base el estado cognitivo mediante entrevista clínica, junto a evaluación neuropsicológica exhaustiva que permita establecer un diagnóstico basal, complementado con la información que puede aportar la familia, y que finalmente posibilite observación del curso clínico de la muestra en cuestión.

En este contexto, existen baterías de pruebas neuropsicológicas con gran apoyo empírico que permiten determinar que variables del sistema cognitivo se ven afectadas. Evidentemente, si estas pruebas se complementan con pruebas de neuroimagen como la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), tomografía por emisión de positrones (PET) y resonancia magnética nuclear funcional (RMNf) el diagnostico será más preciso y objetivo.

Al hilo de lo anterior, estos procesos de evaluación podrían ayudar a mejorar los actuales modelos explicativos y los programas terapéuticos de los trastornos asociados al uso de sustancias. Por tanto, sería propicio replicar estudios con las mismas pruebas neuropsicológicas, comparando diferentes grupos de sujetos adictos, con la finalidad de llevar a cabo análisis estadísticos y relacionar los déficits neuropsicológicos con variables clínicas de interés.

La abstinencia es el patrón de oro para evidenciar la eficacia de los tratamientos para los trastornos por uso de sustancias, reduce al máximo los riesgos para la salud, es necesaria para la recuperación sostenida y es el principal objetivo que demandan la mayoría de las personas que solicitan tratamiento. Pero algunas personas necesitan opciones diferentes, por ejemplo, desean lograr un uso controlado y moderado, que conlleve una reducción de los riesgos y consecuencias del uso, más que una abstinencia completa. Para algunas sustancias de abuso, cualquier reducción en el consumo supone un beneficio. Ello ha dado lugar a la incorporación de variables resultado del tipo “reducción del consumo”, “fracción de días libres de consumo excesivo”.

Los retornos temporales al consumo después de periodos breves de abstinencia pueden formar parte de muchos caminos para la recuperación, y no se puede descartar que supongan un avance para algunos pacientes, lo que justifica la introducción de “periodos de gracia”, donde se permite cierto consumo, y que se excluye del análisis de eficacia de la terapéutica. Las modalidades terapéuticas de reducción de daños previenen sobredosis por pérdida de tolerancia. Además, la evaluación de los tratamientos para los trastornos por abuso de sustancias debe considerar no solo variables objetivas del consumo, las característica y magnitud de los problemas asociados, como salud física, salud mental, problemas laborales, familiares y escolares y criminalidad, sino que también debe incluir variables subjetivas como percepción de la capacidad de control sobre el consumo, espiritualidad, motivación para el tratamiento y satisfacción con el mismo, calidad de las relaciones familiares, escolares, laborales , etc. [12].

Se dispone de un arsenal de instrumentos que miden aspectos generales y aspectos particulares de los trastornos adictivos, proporcionando puntuaciones de la gravedad de las distintas dimensiones del problema, que ayudan a evaluar la efectividad de los tratamientos, comparar los resultados e introducir nuevos tratamientos. La utilidad de estas herramientas podría verse limitada por la diversidad cultural y de ambientes en que han de utilizarse y por los diversos momentos del tratamiento en que deben aplicarse. Un buen instrumento debe contener variables de medida claramente definidas, con valor relevante para el sujeto y la sociedad en que se aplica, la evaluación debe ser directa y simple y de aplicación fácil y sencilla, a la vez que permitir su validación por fuentes de información múltiples, estar libre de sesgos y ser sensible a los cambios [13].

La introducción de medidas de neuropsicoimagen como propone y argumenta Goldstein [1]supone una mejora en la evaluación de las terapias de los trastornos por uso de sustancias, y deberían ser consideradas variables complementarias a las medidas directas de reducción del consumo, que es la conducta que pretenden predecir. Tendrán valor en la medida que sean capaces de predecir la conducta futura de las personas con problemas adictivos. Las variables subrogadas no deben emplearse como sustitución de las variables clínicas duras o directas, ya que no miden propiamente el beneficio clínico, sino que son marcadores que pretenden predecir indirectamente el beneficio de la terapia de forma rápida y fácil. Cuando se emplean variables subrogadas para hacer recomendaciones se deben tener en cuenta cuatro consideraciones importantes: ¿el empeoramiento de un marcador subrogado indica con fiabilidad un incremento del riesgo?, ¿mejorar esta variable subrogada, conduce a menor morbimortalidad?, ¿los beneficios del uso de tal variable como diana terapéutica, superan los daños?, y ¿es útil emplear los valores de las variables subrogadas en las herramientas de predicción del riesgo? [14].

La sustitución de las variables duras directas por variables subrogadas se quiere justificar porque éstas necesitan exponer a un menor número de sujetos durante el desarrollo de fármacos candidatos, y porque aceleran la llegada al mercado de nuevos fármacos. Pero la presencia de actividad no tiene por qué implicar beneficio clínico y los resultados favorables en las variables subrogadas no se traducen necesariamente en beneficios para la salud, hay múltiples ejemplos de ello (rositiglazona, clofibrato, doxazosina y muchos otros) [15]. El precio que se paga por esta rapidez es la incertidumbre. Los estudios basados en variables subrogadas son generadores de hipótesis que deberán ser verificadas en estudios posteriores y no de evidencias. El empleo de variables subrogadas como criterios de valoración en estudios clínicos genera evidencias de mala calidad, dado que para mostrar resultados estadísticamente significativos precisan menor número de participantes y menor duración. Los efectos adversos menos frecuentes y los más demorados pasan desapercibidos. Una vez que los medicamentos son puestos en el mercado, decae el interés por generar nueva evidencia, al decaer su financiación. La dificultad de detectar ciertos efectos adversos, por infrecuentes o por demorados, durante los estudios precomercialización, y la caída del interés en la investigación postcomercialización, conducen a un aumento de la toxicidad por efectos adversos desconocidos y que han de detectarse a través de los sistemas de notificación voluntaria. Esta situación se ve agravada por la inercia reguladora y terapéutica, que hace que una vez aprobado un medicamento este continúe en el mercado y se siga utilizando en clínica a pesar de haber demostrado su inutilidad o incluso su nocividad. A esto hay que sumar la tendencia al alza de los precios de los nuevos medicamentos [16].

Concluyendo: La adicción a sustancias es un problema de salud cuyo origen, evolución y consecuencias son multidimensionales, implicando aspectos biológicos, pero también psicológicos, sociales e incluso legales. La incorporación de medidas de neuropsicoimagen a la evaluación de tratamientos para los tratamientos puede aportar importantes datos generadores de hipótesis que permitan desarrollar nuevos fármacos y tratamientos. La aprobación de estos nuevos fármacos debe basarse en el cambio en variables resultado con significación clínica directa, nunca sobre la base de variables subrogadas. El lanzamiento de medicamentos al mercado sobre la base de variables subrogadas supone ahorros para la industria farmacéutica en el desarrollo de los mismos, costos que son trasladados a los pacientes en forma de incertidumbre, efectos adversos y asistencia de baja calidad.