Precauções

• Instigados por observações em estudos com animais, cerca de uma dúzia de estudos epidemiológicos investigaram a possibilidade de que a exposição intrauterina ao paracetamol tenha um efeito de desregulação endócrina no sistema urogenital.
• A qualidade da evidência fornecida por esses estudos é enfraquecida por suas muitas limitações metodológicas, relacionadas, em particular, ao método usado para coletar dados de exposição a medicamentos ou à falha na análise dos casos de criptorquidia que exigiram correção cirúrgica. Os resultados sobre hipospádia em crianças expostas ao paracetamol no útero não são mais robustos.
• Entre os outros medicamentos disponíveis para aliviar a febre ou a dor, os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) apresentam um risco conhecido de efeitos adversos graves ao feto. Os opióides podem provocar hipogonadismo em adultos, mas esse efeito não foi demonstrado em crianças expostas a opióides no útero.
• Na prática, durante a gravidez, o paracetamol continua sendo o analgésico com a melhor relação entre danos e benefícios, apesar de suas limitações. Dada a incerteza quanto aos possíveis efeitos de longo prazo da exposição intrauterina ao paracetamol, faz sentido utilizá-lo de forma seletiva, sem trivializar seu uso durante a gravidez.

O paracetamol é o medicamento de escolha para uso ocasional no tratamento de febre ou dor leve a moderada, inclusive durante a gravidez [1]. Seu principal efeito adverso é a lesão hepática grave em caso de overdose [1]. Durante muito tempo, acreditava-se que o paracetamol não apresentava nenhum perigo específico na gestação [2]. Porém, no final da gravidez, o paracetamol é um fator de risco para o fechamento prematuro do ducto arterioso [3]. E os efeitos sobre o desenvolvimento neuropsicológico de crianças expostas ao paracetamol no útero, especialmente em doses altas, não foram descartados [4].

No início da década de 2010, alguns estudos em animais produziram resultados conflitantes com relação ao risco de distúrbios testiculares. Dois estudos de coorte, incluindo um total de quase 49.000 meninos, não encontraram nenhum risco específico de criptorquidia persistente após a exposição intrauterina ao paracetamol; a criptorquidia (testículos que não desceram) é descrita como persistente quando for necessária uma cirurgia para corrigi-la. Um estudo de caso-controle demonstrou uma ligação com a criptorquidia em um subgrupo de meninos expostos ao paracetamol no útero por mais de 15 dias, mas não especificou se os meninos afetados tinham criptorquidia persistente [2].

Há mais conhecimento sobre o desenvolvimento urogenital de crianças expostas ao paracetamol no útero a partir de 2022 e o risco de hipospádia ou criptorquidismo em particular?

Este artigo analisa os principais dados identificados em nossa pesquisa literária.

Em animais machos e fêmeas: efeitos no sistema reprodutivo.
Nossa revisão de 2012 mencionou 5 estudos nos quais doses altas (mas não especificadas) de paracetamol, administradas oralmente em animais, reduziram a produção de testosterona e a espermatogênese, e causaram atrofia testicular [2]. Desde essa análise, cerca de uma dúzia de estudos em ratos e camundongos foram publicados sobre os efeitos do paracetamol na prole de fêmeas grávidas expostas. Foi observado uma redução da reserva ovariana e redução da fertilidade na prole feminina, mesmo em doses não tóxicas para as fêmeas grávidas [5,6].

As observações em animais nem sempre podem ser extrapoladas para os seres humanos. Entretanto, esses estudos serviram como um alerta sobre os possíveis efeitos de desregulação endócrina do paracetamol no sistema urogenital, o que levou à realização de estudos epidemiológicos [7-9].

Cerca de uma dúzia de estudos epidemiológicos: majoritariamente resultados negativos.
Desde 2012, três estudos de coorte e três estudos de caso-controle investigaram a possível ligação entre a exposição intrauterina ao paracetamol e a criptorquidia ou hipospádia [10-15].

A criptorquidia foi avaliada principalmente em 3 estudos de coorte, em um total de quase 80.000 meninos [10-12].

Como em nossa revisão anterior, as definições e os critérios diagnósticos usados para criptorquidia variaram. Os resultados publicados não fizeram distinção entre o risco de criptorquidia observado no nascimento e a criptorquidia presente após os primeiros meses de vida [2]. Em um estudo de coorte, que incluiu um total de 3.000 meninos, o risco de criptorquidia foi cerca de duas vezes maior em meninos expostos ao paracetamol no útero (cerca de 10% a 20%, dependendo do período da gravidez) do que em meninos não expostos [10]. Nenhuma ligação foi demonstrada nos outros dois estudos de coorte e em um outro estudo de caso-controle [11-13].

A hipospádia foi avaliada em quatro estudos [10,12, 14, 15]. Apenas um desses estudos encontrou um risco maior (embora não estatisticamente significativo) em uma coorte de cerca de 12.000 meninos expostos intra-útero ao paracetamol sozinho, em comparação com um grupo de controle de 54.866 meninos não expostos. Faltam dados concretos sobre o efeito da duração ou do período de exposição [12].

Em todos esses estudos, como o paracetamol está disponível sem prescrição médica, os dados coletados sobre a exposição ao paracetamol basearam-se nas informações fornecidas pelas mães durante a gravidez ou após o parto por meio de questionários, entrevistas por telefone ou anotações em seus registros médicos. A dose, as datas e a duração do uso do paracetamol ou de outros medicamentos geralmente eram desconhecidas. Esses resultados são frágeis em termos de significância estatística e levando em consideração os protocolos. Eles também devem ser analisados considerando os riscos conhecidos associados ao uso de outros medicamentos disponíveis para essas situações clínicas durante a gravidez, especialmente os anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) e os opióides.

AINEs: outros perigos (mas conhecidos).
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inclusive a aspirina em doses analgésicas, não devem ser usados durante a gravidez. Por exemplo, no segundo e terceiro trimestres da gravidez, eles expõem o feto ao risco de fechamento prematuro do ducto arterioso e de insuficiência renal grave ou até mesmo fatal. Esses riscos são comprovados por um conjunto considerável de dados. Além disso, o uso de AINEs no início da gravidez aumenta o risco de aborto espontâneo e defeitos congênitos, incluindo malformações cardíacas [2].

Nos dois estudos sobre exposição ao paracetamol que também analisaram o uso de AINEs, os meninos expostos in utero a um AINE apresentaram maior risco de criptorquidismo e hipospádia do que os controles não expostos [10,12]. Outro estudo mostrou que o uso de AINEs estava associado a um risco maior de hipospádia do que o uso de paracetamol [14]. Os riscos cardíacos e renais da exposição intrauterina a um AINE tornam antiética a realização de estudos prospectivos de gestações expostas.

Opióides: conhecidos desreguladores endócrinos.
Os opióides são desreguladores endócrinos. Eles inibem o eixo hipotálamo-hipofisário, levando ao hipogonadismo masculino e feminino. No entanto, não foi demonstrada nenhuma ligação entre malformações urogenitais e exposição a opioides no útero [15-17].

Na Prática
O paracetamol continua sendo o analgésico escolhido durante a gravidez. Desde o final de 2022, os estudos epidemiológicos sobre o risco de criptorquidismo ou hipospádia após a exposição intrauterina ao paracetamol produziram resultados inconclusivos. Os riscos conhecidos associados ao uso de AINEs ou opióides são maiores do que os associados ao uso de paracetamol.

Em resumo, o paracetamol continua sendo o analgésico e antipirético preferido durante a gravidez, mas, dada a incerteza em relação aos seus possíveis efeitos de longo prazo sobre o desenvolvimento neuropsicológico do feto e um possível efeito de desregulação endócrina sobre o sistema urogenital, seu uso na gravidez não deve ser banalizado. A estratégia mais prudente é tentar primeiro um tratamento não farmacológico e, em seguida, sempre que possível, usar o paracetamol apenas ocasionalmente. Não se deve usar AINEs, pois são muito mais arriscados para o feto do que o paracetamol.