Ensayos Clínicos y Ética

Resumen
Antecedentes. Los registros de ensayos clínicos permiten evaluar las desviaciones de protocolo de los ensayos que se publican, lo que podría indicar que el riesgo de sesgo es considerable. Sin embargo, como las entradas a muchos registros se pueden actualizar en cualquier momento, estas desviaciones pueden pasar desapercibidas. El objetivo fue evaluar la frecuencia de cambios en los resultados primarios que se fueron haciendo en las diferentes versiones históricas de entradas al registro, y con qué frecuencia pasarían desapercibidos si sólo se evaluaran las desviaciones entre los informes de los ensayos publicados y la información más reciente que figura en el registro.

Métodos y hallazgos
Analizamos el historial completo de cambios durante las entradas en el registro de los 1.746 ensayos controlados, aleatorios, que se concluyeron en centros médicos universitarios alemanes entre 2009 y 2017, que habían publicado resultados en 2022, y se habían registrado en ClinicalTrials.gov o en el registro primario alemán de la OMS (Registro Alemán de Ensayos Clínicos o DRKS). Los datos se recopilaron el 24 de enero de 2022. Se evaluaron las desviaciones entre las entradas al registro y las publicaciones en una submuestra aleatoria de 292 ensayos. Determinamos los cambios en los resultados primarios:

1. entre diferentes versiones de las entradas al registro al cumplirse los hitos clave del ensayo,
2. entre la última versión de la entrada del registro y la publicación de los resultados, y
3. los cambios que ocurrieron después del inicio del ensayo que no figuraran entre los cambios entre el último registro y la publicación (de modo que es necesario evaluar el historial completo de cambios para detectarlos).

Se categorizaron los cambios como importantes si los resultados primarios se agregaron, eliminaron, pasaron a considerarse resultados secundarios o los resultados secundarios se convirtieron en resultados primarios.

También evaluamos

4. la proporción de publicaciones que informan cambios de manera transparente y
5. las características asociadas con los cambios.

De los 1.746 ensayos, en el 23% (n = 393) se hizo un cambio en el resultado primario entre el inicio del ensayo y la última versión entrada en el registro, y el 8% (n = 142) fueron cambios importantes, es decir, los resultados primarios se agregaron, eliminaron, pasaron a considerarse resultados secundarios, o los resultados secundarios se convirtieron en resultados primarios.

Los resultados primarios mencionados en las publicaciones fueron diferentes a los de la última versión de entrada al registro para el 41% de los ensayos (120 de los 292 ensayos incluidos en la muestra; intervalo de confianza (IC) del 95% [35%, 47%]), con cambios importantes en el 18% (54 de 292; IC del 95 % [14 %, 23 %]).

En general, el 55% de los ensayos (161 de 292; IC del 95% [49%, 61%]) experimentaron cambios en el resultado primario en cualquier momento durante el transcurso de un ensayo, y en el 23% de los ensayos (67 de 292; IC del 95% [18%, 28%]) hubo cambios importantes.

Se observaron cambios que sólo afectaron las diferentes versiones del registro, sin discrepancia aparente entre la última versión del registro y la publicación, en el 14% de los ensayos (41 de 292; IC del 95% [10%, 19%]), y el 4% (13 de 292; IC del 95% [2%, 7%]) eran cambios importantes.

El 1% de los ensayos con un cambio lo informaron en su publicación (2 de 161 ensayos; IC del 95 % [0 %, 4 %]). Un análisis de regresión logística exploratorio indicó que era menos probable que los ensayos tuvieran una entrada de registro discrepante si se registraron más recientemente (odds ratio [OR] 0,74; IC del 95 % [0,69, 0,80]; p<0,001), no se registraron en ClinicalTrials.gov (OR 0,41; IC del 95 % [0,23, 0,70]; p = 0,002), o no estaban patrocinados por la industria (OR 0,29; IC del 95 % [0,21, 0,41]; p <0,001). Las limitaciones clave incluyen cierto grado de subjetividad en la categorización de los cambios de resultados y la inclusión de una sola región geográfica.

Conclusiones
En este estudio, observamos que se producen cambios en los resultados primarios en el 55% de los ensayos, y que el 23% de los ensayos presentan cambios importantes. Rara vez se informan de forma transparente en la publicación de los resultados y, a menudo, no son visibles en la última versión de la entrada al registro. Se necesita más transparencia, respaldada por un análisis más profundo de las entradas al registro para que estos cambios sean más fácilmente reconocibles.

Registro de protocolo: Open Science Framework (https://osf.io/t3qva; enmienda en https://osf.io/qtd2b).

Resumen del autor
¿Por qué se realizó este estudio?
Los registros de ensayos clínicos son una herramienta clave para aumentar la confiabilidad de los ensayos clínicos. Permiten evaluar en qué medida un ensayo publicado se adhiere a su plan original.

Sin embargo, las entradas al registro se pueden actualizar en cualquier momento, generando una serie de versiones históricas. Si la última versión de entrada al registro coincide con el informe del ensayo publicado, a primera vista, los cambios importantes previos podrían pasar desapercibidos a los evaluadores.

Nuestro objetivo fue investigar con qué frecuencia se cambian los resultados primarios en el registro de ensayos durante el transcurso de un ensayo, y con qué frecuencia los cambios en los indicadores de resultados no son evidentes cuando sólo se compara la última versión entrada al registro con la publicación.

¿Qué hicieron y encontraron los investigadores?
Se evaluaron los 1.746 ensayos controlados aleatorios que se concluyeron en centros médicos universitarios alemanes entre 2009 y 2017, que tenían una publicación de resultados y que habían sido registrados en un registro de ensayos clínicos internacional o alemán. Determinamos la frecuencia de los cambios en los indicadores de resultados entre las diferentes versiones de entradas al registro, así como entre la última entrada al registro y la publicación de los resultados.

Se definió como cambios importantes agregar o eliminar resultados primarios, cambiarlos a resultados secundarios o convertir los resultados secundarios en resultados primarios.

Encontramos que se cambiaron los indicadores de resultados primarios, en cualquier momento durante el transcurso de un ensayo, para aproximadamente el 55% de los ensayos. Se hicieron cambios importantes en el 23% de los ensayos. Observamos cambios que se pueden identificar fácilmente al comparar los resultados publicados con la última entrada al registro para el 41% de los ensayos. Sin embargo, para el 14% de los ensayos, los cambios requerirían una análisis en profundidad de las diferentes versiones históricas de las entradas al registro de ese ensayo.

Sólo el 1% de los ensayos con cambios (2 ensayos) informaron sobre ellos en las publicaciones correspondientes.

¿Qué significan estos hallazgos?
Nuestro análisis sugiere que los cambios en los resultados primarios de un ensayo clínico son frecuentes, a menudo importantes y podrían pasar desapercibidos.

Se necesita más transparencia, respaldada por un análisis más profundo de las entradas al registro para revelar estos cambios en los resultados.