Novedades sobre la Covid

Nos complace presentar un extracto del libro titulado “Thinking About Science: Good Science, Bad Science, and How to Make It Better” (“Pensando en la ciencia: buena ciencia, mala ciencia y cómo mejorarla”) [1] de Ferric C. Fang y Arturo Casadevall, publicado por ASM Press/Wiley, en octubre de 2023.

En medio de la calamidad de la covid-19, se podría argumentar que la ciencia es uno de los pocos aspectos de la respuesta humana que ha funcionado relativamente bien. Sin embargo, a pesar de numerosos avances en la prevención y el tratamiento de la covid-19, mientras el mundo se esforzaba en responder a un nuevo patógeno mortal también se han dado pasos en falso. Ha sido humillante para EE UU estar a la cabeza de los grandes países de ingresos altos en muertes per cápita a causa de la covid-19, incluso con su riqueza y experiencia científica. Todos somos conscientes de las enfermedades y muertes innecesarias que se han producido como resultado de un liderazgo político equivocado, una preparación inadecuada, retrasos en las respuestas, la fragilidad de las cadenas de suministro, las disparidades en materia de salud y las dudas respecto a las vacunas. Pero no nos detendremos en estos temas. Más bien, nos gustaría revisar la pandemia de covid-19 desde la perspectiva de las tres erres de la integridad de la investigación: rigor, reproducibilidad y responsabilidad. Estas constituyen los pilares fundamentales de los cimientos de la ciencia. Conviene que dediquemos más atención a los fallos que a los aciertos para poder aprender de los errores y las oportunidades perdidas. ¿Qué se podría haber hecho mejor? ¿Qué hay que mejorar?

La investigación sobre la covid ¿ha sido rigurosa y reproducible? Sin duda, gran parte del trabajo que nos facilitó las vacunas y los nuevos tratamientos lo ha sido. Pero, por desgracia, otros casos han estado muy por debajo de lo que se considera riguroso. Tal vez el ejemplo más destacado a principios de la pandemia esté relacionado con el uso de la hidroxicloroquina para el tratamiento de la covid-19. La cloroquina y la hidroxicloroquina, fármacos que se utilizan para tratar la malaria y las enfermedades reumáticas, se sugirieron como posibles tratamientos contra el síndrome respiratorio agudo severo o SRAS en 2003, pero no se estudiaron formalmente en un entorno clínico. Poco después de que la pandemia de covid se comenzara a propagar en China, empezaron a aparecer rumores en las redes sociales sobre los posibles beneficios de estos medicamentos. El 19 de febrero de 2020, se publicó una carta en una revista asiática poco conocida en la que se hacía referencia a una nota de prensa donde se informaba que la cloroquina mejoró los resultados clínicos en más de 100 pacientes de China diagnosticados con covid-19, en comparación con el tratamiento de control. Sin embargo, no se proporcionaron datos, y el artículo atrajo poca atención. Sin embargo, el 4 de marzo un artículo de un destacado grupo de investigación francés, dirigido por el Dr. Didier Raoult, apareció en el International Journal of Antimicrobial Agents (Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos), y en él se revisaba la actividad antiviral in vitro de la cloroquina contra los coronavirus y se hacía referencia a la experiencia supuestamente favorable en China.

El 13 de marzo, dos inversionistas en criptomoneda, Greg Rigano y James Todaro, publicaron en línea un artículo que no había sido revisado por pares, en el que promocionaban a la cloroquina como “un tratamiento eficaz contra la covid-19”. Los autores afirmaron estar afiliados a instituciones de prestigio —que posteriormente se desmintieron— sin embargo, Elon Musk tuiteó su artículo a más de 40 millones de seguidores, y uno de los autores fue entrevistado por Tucker Carlson, de Fox News, que difundió tales afirmaciones a millones de telespectadores. El 16 de marzo, una prepublicación del Dr. Raoult y su grupo informó sobre el uso de hidroxicloroquina con o sin azitromicina en 26 pacientes, que se compararon con 16 controles que recibieron atención estándar. Se reportó que el aclaramiento viral medido con la prueba de PCR fue más rápido en los que recibieron hidroxicloroquina y mucho más rápido en los que también recibieron azitromicina. El artículo fue aceptado para su publicación poco después.

Surgieron señales de alarma sobre este artículo casi de inmediato, pero no antes de que la hidroxicloroquina fuera promocionada por el presidente Donald Trump como “algo revolucionario”, que la FDA aprobaría por la vía rápida. El 28 de marzo, la FDA emitió una autorización de uso de emergencia para la hidroxicloroquina y la cloroquina en pacientes con covid-19 grave. Entre las preocupaciones por el estudio francés estaban el tamaño tan reducido de la muestra, la falta de aleatorización (que dio lugar a grupos de estudio y de control mal emparejados), el uso de diferentes pruebas de diagnóstico y el hecho de que no se tomó en cuenta a seis pacientes que se habían inscrito inicialmente en el estudio. También se observó que el jefe de redacción de la revista que publicó el artículo era uno de los autores y que el proceso de revisión duró menos de 24 horas. El mismo grupo de investigación publicó posteriormente un artículo en el que se informaba que la hidroxicloroquina y la azitromicina habían tenido una eficacia del 92% en más de 1.000 pacientes con covid-19 precoz. Sin embargo, el estudio de seguimiento no incluyó un grupo control. Se citó al Dr. Raoult diciendo que los ensayos clínicos aleatorizados y controlados que se realizaban en enfermedades infecciosas mortales eran innecesarios y poco éticos, y solo atraían a los estadísticos “que jamás habían visto a un paciente”. Mientras tanto, inició una demanda contra la Dra. Elisabeth Bik, una de las científicas que había criticado su artículo original sobre la hidroxicloroquina.

Gracias a numerosos estudios clínicos posteriores en los que han participado miles de pacientes, ahora sabemos que la hidroxicloroquina, con o sin azitromicina, no aporta beneficios a los pacientes en ninguna de las fases de la covid-19, ni para prevenir la infección, e incluso se puede asociar a un mayor riesgo de muerte. Con muy pocas excepciones, los resultados son altamente consistentes. La autorización de uso de emergencia de la FDA se retiró el 15 de junio de 2020. Sin embargo, el tratamiento con hidroxicloroquina se ha administrado a innumerables pacientes, en base a datos científicos no rigurosos, y actualmente se sigue administrando en ciertos entornos.

Como para demostrar el dicho de que la historia se repite —la primera vez como tragedia, la segunda como farsa—, justo cuando el entusiasmo por la hidroxicloroquina había empezado a decaer, un nuevo tratamiento no probado empezó a ganar popularidad rápidamente: la ivermectina. La ivermectina es una lactona macrocíclica utilizada para tratar infecciones parasitarias en humanos y otros animales. Al principio de la pandemia, un grupo de científicos australianos informó que la ivermectina podía inhibir la replicación del SARS-CoV-2 in vitro. Rápidamente se señaló que la concentración de ivermectina necesaria para inhibir la replicación del virus superaba considerablemente las concentraciones que se podían alcanzar con una dosis normal del fármaco en humanos, pero por desgracia nadie hizo caso de esta advertencia.

Pronto se informó que la ivermectina podía prevenir la infección por SARS-CoV-2 o reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con covid-19 de leve a moderada. Una revisión sistemática reveló que la mayoría de los estudios clínicos sobre la ivermectina no cumplían los criterios de elegibilidad predefinidos y se caracterizaban por su imprecisión y alto riesgo de sesgo. Los autores de la revisión concluyeron que no se sabía con certeza si la ivermectina aportaba algún beneficio en la covid-19. Pero este mensaje quedó eclipsado por las sonoras aprobaciones de grupos como “America’s Frontline Doctors“, un grupo de médicos vinculados estrechamente con organizaciones políticas de derecha, que en un principio habían defendido el uso de hidroxicloroquina para tratar la covid. Un grupo relacionado que se autodenomina Alianza de cuidados intensivos de primera línea covid-19, o FLCCC (Front Line covid-19 Critical Care Alliance), dirigido por un médico de cuidados intensivos de Wisconsin, llamado Pierre Kory, prestó su voz para secundar estos esfuerzos. El Dr. Kory fue citado diciendo: “Mi sueño es que cada hogar tenga ivermectina en su alacena. Y que se tome ante el primer síntoma de cualquier cosa que se aproxime a un síntoma viral… Incluso si no es covid, es seguro tomarlo y probablemente sea eficaz contra el virus”.

Durante esa última parte del verano de 2020, se observó un aumento explosivo en las prescripciones de ivermectina en EE UU. Las dosis altas de ivermectina pueden causar diversos efectos adversos, incluyendo síntomas gastrointestinales, convulsiones, insuficiencia respiratoria y coma. Los centros de toxicología se saturaron con llamadas por sobredosis de ivermectina. La FDA incluso advirtió en contra de tomar ivermectina para la covid, señalando que algunas personas incluso estaban tomando preparados de ivermectina destinados a la desparasitación de caballos. El uso de ivermectina fuera de indicación siguió siendo popular en las redes sociales, a pesar de que algunos revisores concienzudos encontraron graves defectos en la supuesta evidencia de que aportaba beneficios en la covid. Un análisis independiente no consiguió encontrar un solo ensayo clínico que demostrara que la ivermectina aportara algún beneficio en la infección por covid que no incluyera “signos evidentes de manipulación o errores tan críticos que invalidaran el estudio”, incluyendo el uso de los datos de un mismo paciente para representar a múltiples sujetos, la selección no aleatorizada de pacientes, números de ocurrencia natural improbable, porcentajes calculados incorrectamente y la incapacidad de las organizaciones locales de salud para corroborar que los estudios se llevaron a cabo”.

¿Fueron aberraciones? Quizás fueron casos extremos, pero los análisis sistemáticos sugieren que las deficiencias en el rigor de la investigación relacionada con covid han sido frecuentes. Un estudio de 686 artículos de investigación clínica sobre covid-19 reveló que el tiempo transcurrido hasta su publicación era menor y la calidad metodológica era inferior a la de otros artículos de las mismas revistas. Esto sugiere que los estándares habituales de publicación en la época de la epidemia disminuyeron.

Otra cuestión que no se puede ignorar es el papel tan importante que desempeñan las redes sociales en difundir y amplificar la mala sinformación. En un comentario se ha hablado de la urgente necesidad de mejorar la comprensión y la gestión del comportamiento colectivo global, advirtiendo que se ha vuelto fácil conectar y compartir información a través de las redes sociales, pero “en contextos en los que las decisiones dependen de información exacta, estos medios pueden debilitar la inteligencia colectiva y promover comportamientos arriesgados”. La falta de confianza en las instituciones gubernamentales está socavando los esfuerzos de la salud pública. Un análisis a nivel nacional demuestra una correlación inversa entre la confianza en las instituciones y la carga que supone la covid. Como observó el epidemiólogo Jay Kaufman, “la ciencia por sí sola no puede curar a una sociedad enferma… La ciencia es un proceso social… Para restaurar la fe en la ciencia, debe haber fe en las instituciones sociales”. Nuestras divisiones sociales nos están matando, literalmente.

Según Retraction Watch, en el momento de escribir este texto, más de 350 artículos relacionados con covid-19 [2] han sido retractados. Es una cifra modesta si se tienen en cuenta los casi 400.000 artículos publicados sobre covid, pero resulta esclarecedor echar un vistazo a algunas de las retractaciones más notorias. Dos de los artículos retractados se publicaron en las revistas clínicas más prestigiosas y selectivas del mundo, The Lancet y New England Journal of Medicine.

El artículo de The Lancet, publicado en mayo de 2020, decía que estaba describiendo un análisis de un registro multinacional con 96.032 pacientes hospitalizados por covid, y reveló que la hidroxicloroquina y la cloroquina se asociaban a una menor supervivencia intrahospitalaria. El artículo del New England Journal of Medicine, publicado al mes siguiente, pretendía analizar los datos de 8.910 pacientes hospitalizados por covid-19 y no encontró ninguna asociación entre el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina y la mortalidad intrahospitalaria. Cabe señalar que ambos hallazgos han sido confirmados posteriormente por otros estudios legítimos, así que lo que está en tela de juicio no son los resultados finales de estos artículos. El problema es que los datos se inventaron de la nada. Los artículos retirados afirmaban proceder de un enorme registro que incluía a pacientes de 671 hospitales en seis continentes. Uno esperaría que un esfuerzo tan monumental implicara a cientos, si no miles, de colaboradores. Sin embargo, no tardaron en surgir sospechas, pues nadie podía identificar ni un solo hospital que hubiera contribuido a este registro, y se observaron grandes discrepancias entre el número de casos notificados en algunas regiones y los datos de fuentes independientes.

Aunque ambos artículos se retiraron a las pocas semanas de su publicación, ya se habían producido daños importantes. Teniendo en cuenta los resultados publicados se suspendieron varios ensayos clínicos y se revisaron las guías internacionales. Al parecer, los editores y revisores se dejaron seducir por la reputación del primer autor (un respetado profesor de Harvard) y por el poder de los macrodatos. Las presiones de la pandemia quizás propiciaron que los artículos pasaran el proceso de revisión por pares con menos escrutinio del habitual. El Dr. Sapan Desai, fundador de Surgisphere, la empresa que afirmó haber recopilado el registro, resultó ser un cirujano con múltiples demandas previas por negligencia profesional y escasa experiencia en análisis de datos. Una investigación de su empresa identificó apenas unos cuantos empleados, varios de los cuales sin experiencia en estudios científicos o análisis de datos, y la empresa ocupaba un espacio de oficinas alquilado. El Dr. Amit Patel, coautor de los estudios, resultó ser cuñado del Dr. Desai. El primer autor, el Dr. Mandeep Mehra, admitió no haber visto ningún dato primario. Aunque el Dr. Desai no ha admitido ningún delito, actualmente se cree que los documentos de Surgisphere fueron un engaño y se utilizaron datos inventados. El jefe de redacción de The Lancet concluyó que el estudio fue un “fraude monumental”. No obstante, los artículos se han seguido citando a pesar de su retractación; cada uno se ha citado más de 700 veces, y muchos de los artículos que los citan parecen ignorar que los artículos han sido retractados.

Otra prueba del fracaso de la revisión por pares se puede ver en dos artículos retractados de un psicólogo llamado Harald Walach. Walach publicó artículos en los que afirmaba que las vacunas contra el covid eran responsables de dos muertes por cada tres infecciones evitadas, y que el uso de mascarillas provocaba hipercapnia en niños. A pesar de que los artículos recibieron duras críticas por sus absurdas conclusiones, y aunque las revistas Vaccines y JAMA Pediatrics los retiraron rápidamente, circularon muchísimo y los siguen citando aquellos que están en contra de las vacunas y de las mascarillas faciales.

Durante la pandemia han surgido graves cuestionamientos respecto a la responsabilidad científica. Aunque en un principio se creyó que el SARS-CoV-2 había surgido como un patógeno zoonótico que saltó de especie: de murciélagos a humanos —posiblemente a través de un huésped intermediario—, posteriormente se centró la atención en la posibilidad de su transmisión a partir de una filtración de laboratorio en la que estaban implicados científicos del Instituto de Virología de Wuhan, donde se realizan investigaciones sobre coronavirus. Se especuló sobre la posibilidad de que la denominada investigación de “ganancia de función” para identificar las adaptaciones virales que facilitan la infección humana pudiera haber conducido accidentalmente a la aparición del SARS-CoV-2. Actualmente, el peso de la evidencia científica se inclina a favor de un origen natural. Sin embargo, la falta de transparencia por parte del gobierno chino y la politización del asunto han suscitado preguntas incómodas sobre si los científicos están considerando y mitigando adecuadamente los riesgos que la investigación con patógenos peligrosos supone para la salud pública. Como ha señalado el Dr. Tedros Ghebreyesus, director general de la OMS, “los accidentes de laboratorio ocurren”, y corresponde a los científicos ser conscientes de estos peligros y tomar todas las precauciones posibles para minimizar el riesgo para los ciudadanos. En su clásica descripción de la peste negra en Londres, “Diario del año de la peste”, Daniel Defoe escribió: “No importaba de dónde viniera”. Pero el origen de la pandemia sí importa. Ya sea por contagio zoonótico o por accidente de laboratorio, necesitamos entender cómo empezó la pandemia para tomar las medidas adecuadas para evitar que vuelva a ocurrir.

Aunque nos hemos centrado en algunos ejemplos en los que la ciencia no estuvo a la altura de sus ideales durante la pandemia de covid, en general, la comunidad científica se desenvolvió bien. Ya hemos mencionado el notable éxito obtenido gracias a los esfuerzos en desarrollar las vacunas. Los científicos se dedicaron de lleno a la investigación del covid, dejando de lado sus otros intereses. La ciencia colaborativa y en equipo permitió realizar rápidamente ensayos multinacionales e intercambiar los datos, y las publicaciones de acceso abierto y los servidores de prepublicación facilitaron la difusión oportuna de la información. Conocimientos cruciales sobre la propagación presintomática y la propagación excesiva, las intervenciones no farmacéuticas, las pruebas diagnósticas, la distinción entre respuestas inmunitarias protectoras y perjudiciales, la ventilación mecánica, las complicaciones tromboembólicas y las variantes del virus se difundieron rápida y ampliamente, lo que permitió mejorar considerablemente los resultados clínicos, a medida que avanzó la pandemia.

Sin embargo, tanto los aciertos como las deficiencias de la empresa científica contemporánea han quedado claramente expuestos. Los científicos han producido un gran número de publicaciones, pero no ha sido fácil encontrar la verdad entre tanta literatura. Como observó Robert Peter Gale, irónicamente, la pandemia se acabaría rápidamente si el SARS-CoV-2 se pudiera vencer solo con publicaciones, guías y reuniones interminables. Debido a la urgencia de la pandemia, los estándares científicos a veces se vieron comprometidos. Quedaron expuestas las limitaciones de los ensayos clínicos aleatorios como fuente exclusiva de conocimientos para orientar la toma de decisiones clínicas. Se plantearon importantes cuestionamientos en relación con los posibles peligros de la investigación científica de microorganismos patógenos, mientras que los orígenes de la pandemia siguen siendo inciertos.

A menudo se considera que un debate intenso es señal de una empresa científica sana. Sin embargo, durante la pandemia, las disputas abiertas entre científicos sobre las políticas de salud pública contribuyeron a aumentar la polarización social y a disminuir la confianza pública en la ciencia. Peter Sandman, experto en comunicación de riesgos, identificó muchos errores cometidos por los funcionarios en sus mensajes al público, entre ellos la incapacidad para comunicar la incertidumbre y reconocer el error. La resistencia a la cuarentena y a los mandatos se manifestó a menudo con reacciones negativas y hostilidad hacia los funcionarios de salud pública. Por desgracia, la pérdida de credibilidad y la resistencia pública a la orientación de los expertos han demostrado ser persistentes, incluso después del retroceso de las olas pandémicas.

Los medios sociales de comunicación han planteado un reto formidable al crear fuentes alternativas de información y desinformación que compiten con la ciencia e influyen en la elaboración de políticas y en la opinión pública. Esto representa una grave amenaza que la sociedad apenas ha empezado a abordar. Teniendo en cuenta que la ciencia es solo una de las muchas fuentes posibles de información, es evidente que hay que lograr que la ciencia sea lo más rigurosa, reproducible y responsable posible. De lo contrario, ¿por qué deberíamos creer a los científicos y no a otras fuentes que afirman representar la verdad? Para que la ciencia conserve su influencia en la sociedad, los esfuerzos por hacerla más rigurosa, reproducible y responsable deben ser una labor constante. Solo los científicos pueden llevar la antorcha y seguir realizando investigaciones de alta calidad que permitan mejorar la prevención y el tratamiento, no solo de la covid, sino también de futuras amenazas.

Como observó Albert Camus en La peste, “Lo natural es el microbio. Todo lo demás —salud, integridad, pureza— es producto de la voluntad humana, de una vigilancia que nunca debe flaquear”. Podemos y debemos aprender de nuestra experiencia porque la covid no será la última pandemia.