Canadá y EE UU

El cloruro de potasio ha estado en el mercado durante décadas, y se prescribe ampliamente para ayudar a que los nervios y los músculos —incluyendo el corazón— funcionen correctamente en pacientes con bajo nivel de potasio. Sin embargo, en exceso, puede ser mortal.

En dosis altas, es tan eficaz para detener el corazón que algunos estados lo han utilizado en inyecciones para ejecutar a condenados.

Así que el peligro fue evidente en mayo, cuando la empresa farmacéutica de la India, Glenmark Pharmaceuticals, retiró casi 47 millones de cápsulas por un grave defecto: el medicamento de liberación prolongada no se disolvía correctamente, un defecto que podía provocar un peligroso aumento de potasio [1]. La FDA consideró que se trataba del tipo de retirada más grave, puesto que era un medicamento defectuoso que podía causar la muerte.

En el momento en que se retiró el fármaco, la FDA, encargada de proteger a los estadounidenses de los medicamentos peligrosos, ya estaba enterada de los problemas de Glenmark.

La empresa con sede en Bombay había retirado cuatro medicamentos en los ocho meses anteriores y tendría que retirar otros dos en los meses siguientes, todos ellos por la misma peligrosa propensión de las pastillas a disolverse de forma inadecuada. Según los registros del gobierno, todos los medicamentos defectuosos se manufacturaron en la misma fábrica de Glenmark, en el centro de la India.

Sin embargo, la FDA no ha impedido que Glenmark envíe píldoras desde la fábrica a los pacientes estadounidenses. Tampoco envió investigadores a las instalaciones de la India para averiguar qué había fallado. Su última inspección de la planta tuvo lugar hace más de cuatro años, antes de que se produjera la pandemia de covid-19.

“Deberían haber acampado ahí fuera”, afirmó Patrick Stone, antiguo inspector de la FDA que ahora asesora a empresas farmacéuticas.

Según los registros de la FDA, desde la retirada de mayo, Glenmark ha comunicado a los organismos reguladores que ha recibido informes de tres muertes, tres hospitalizaciones y otros cuatro problemas graves en pacientes que tomaron las cápsulas retiradas de cloruro de potasio. No está claro si el fármaco fue la causa.

Una demanda federal alega que las pastillas fueron responsables de la muerte de Mary Louise Cormier, una mujer de 91 años que vivía en Maine. La carta en la que se le informaba sobre la retirada llegó tres semanas después de que falleciera.

La respuesta ineficaz de la FDA pone de relieve las deficiencias que existen desde hace tiempo en el modo en que la agencia supervisa la seguridad de los medicamentos genéricos que se fabrican en el extranjero. La agencia no actuó ante patrones claros de problemas, tardó en advertir al público sobre las píldoras potencialmente mortales y nunca mencionó que millones de ellas se habían vendido a los consumidores.

Desde el día en que se retiró por primera vez el medicamento, en octubre de 2023, hasta los 12 meses siguientes, la FDA supervisó 22 retiradas de medicamentos que no se disolvían correctamente y que podían causar daños, según muestran los datos de la agencia. Esa única fábrica de Glenmark fue responsable de más del 30%, según un análisis de ProPublica.

“La FDA siempre responde tarde”, dijo Stone. “Esto debió haberse abordado de inmediato”.

La FDA ha sostenido por mucho tiempo que vigila las plantas extranjeras, priorizando las inspecciones en función del riesgo. Para las inspecciones rutinarias, la agencia utiliza un modelo informático que sopesa retiradas anteriores, la fecha y los resultados de la inspección más reciente y otros factores. Los empleados de la FDA deciden cuándo enviar a los investigadores para visitas más urgentes, según los indicios de que algo va mal. Pero la agencia no explicó por qué la serie de retiradas de Glenmark no cumplía con tales indicios.

Es más, según los registros de la FDA, los organismos reguladores federales estaban al tanto de las deficiencias significativas en tres de las cuatro fábricas de Glenmark que han fabricado medicamentos para el mercado estadounidense. Las deficiencias eran tan graves en una de las fábricas que la FDA prohibió que los medicamentos fabricados en ella entraran en el país.

Los fallos de la FDA se remontan a décadas atrás. En su libro “Bottle of Lies” (Botella de mentiras) [2], la periodista Katherine Eban expone las dificultades que ha tenido la agencia para identificar y combatir la corrupción en la industria farmacéutica mundial, en medio de una enorme demanda de medicamentos genéricos baratos en EE UU. El libro detalla cómo, en 2005, un denunciante empezó a proporcionar a la FDA información privilegiada sobre medicamentos inseguros de otra empresa farmacéutica de la India, pero se necesitaron casi nueve años para que los funcionarios federales cerraran un caso penal.

La mayoría de las fábricas que elaboran medicamentos para pacientes estadounidenses se encuentran en otros países, muchas de las cuales producen en masa los genéricos que constituyen más del 90% de las recetas que se dispensan en EE UU. Sin embargo, la rama investigadora del Congreso ha descubierto en repetidas ocasiones que la FDA tiene muy pocos inspectores para supervisar adecuadamente estas plantas.

Las consecuencias de una supervisión laxa fueron inequívocas cuando, en 2023, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention o CDC) informaron que, tras utilizar colirios contaminados fabricados por otra empresa de la India, cuatro personas murieron y a otras hubo que extirparles el globo ocular [3]. La FDA nunca había inspeccionado esa fábrica antes de que la gente enfermara [4].

En junio, el Comité de Energía y Comercio de la Cámara de Representantes, harto de lo que denominó como “deficiencias y disfunciones institucionales” en la supervisión de los fabricantes de medicamentos extranjeros, exigió al director de la FDA que entregara los documentos sobre las inspecciones en la India y China.

Un portavoz de la FDA se negó a responder a las preguntas sobre las retiradas de Glenmark o el historial de inspecciones, alegando que la agencia no podía discutir públicamente asuntos de cumplimiento potenciales o en curso. “Cuando se detectan problemas de calidad que pueden causar daños, los pacientes deben tener la seguridad de que la FDA hace todo lo que está en su poder para colaborar con las empresas, a fin de garantizar que la retirada se lleve a cabo de la forma más eficaz”, escribió en un correo electrónico Amanda Hils, portavoz de la FDA. Añadió que una reorganización “ayudará en definitiva a la agencia a ser más eficiente y cohesiva en sus esfuerzos de inspección e investigación”.

Los funcionarios de Glenmark también se negaron a responder a preguntas detalladas. En un documento judicial, la empresa negó ser responsable de la muerte de Cormier, la mujer de Maine.

“Debido al litigio en curso, no podemos proporcionar más información en este momento, pero Glenmark está plenamente comprometida a mantener los más altos estándares de calidad y cumplimiento regulatorio en todas nuestras operaciones”, escribió un portavoz de Glenmark en un correo electrónico. “Seguimos trabajando estrechamente con la FDA para garantizar el cumplimiento de las operaciones de fabricación y los sistemas de calidad”.

El cumplimiento en el extranjero de las normas de fabricación en EE UU es crucial en un mercado farmacéutico en el que fábricas extranjeras —como las que Glenmark opera— elaboran una amplia gama de inyecciones y píldoras que se usan para tratar a algunos de los pacientes más vulnerables de EE UU, incluyendo los enfermos de cáncer, cardiopatías, epilepsia y dolencias renales. Lo que ocurre en una fábrica a medio mundo de distancia puede tener consecuencias mortales.

Los principales problemas de Glenmark con la FDA comenzaron en 2019 en una fábrica muy alejada de la que elaboraba el cloruro de potasio.

Esa primavera, los investigadores de la FDA fueron a la planta de la compañía en Himachal Pradesh, en el norte de la India, y revisaron más de 100 quejas sobre los productos fabricados allí: una crema de esteroides estaba arenosa, un medicamento estaba aguado y algunos tubos de medicamentos estaban agrietados y pinchados.

Los inspectores detectaron tantos problemas en las instalaciones que la agencia envió a Glenmark lo que se conoce como carta de advertencia, una herramienta disciplinaria que la FDA utiliza para exponer infracciones significativas de los requisitos federales y exigir cambios [5]. El director de la Oficina de Calidad de la Fabricación de la FDA escribió al presidente de Glenmark que, con demasiada frecuencia, Glenmark no identificaba las causas principales de los problemas y tampoco elaboraba planes para evitar los mismos defectos en el futuro.

“Su sistema de calidad para las investigaciones es inadecuado y no garantiza una producción constante de productos seguros y eficaces”, escribió el funcionario de la FDA.

Esto se convirtió en un tema recurrente para Glenmark en los años siguientes, cuando los investigadores de la FDA sancionaron a una planta tras otra por no seguir los procesos de fabricación que impiden que los medicamentos defectuosos acaben en los botiquines estadounidenses.

Los registros de la FDA muestran que los problemas se extendieron desde la India hasta EE UU, donde Glenmark tiene una fábrica a las afueras de Charlotte (Carolina del Norte). En agosto de 2021, Glenmark retiró todos los productos que fabricaba en esa planta [6]. Los avisos de retirada advertían que no cumplían las normas de fabricación.

En la primavera de 2022, los investigadores de la FDA pasaron más de un mes en esa fábrica, documentando 17 violaciones que dieron lugar a una carta de advertencia para esa planta también.

Los problemas se agravaron en el otoño de 2022. La FDA envió al presidente de Glenmark otra carta de advertencia [7], esta vez sobre su fábrica en Goa (India), que, según la agencia, no investigaba a fondo las discrepancias entre los lotes de medicamentos y carecía de los procedimientos necesarios para garantizar que sus productos tuvieran la potencia, calidad y pureza que Glenmark afirmaba. Y los funcionarios de la FDA estaban tan preocupados tras una inspección posterior a la fábrica de Glenmark en Himachal Pradesh, que la incluyeron en la temida lista de alerta de importaciones de la agencia, que permitió que los organismos reguladores federales impidieran que los medicamentos fabricados allí entraran en EE UU.

En ese momento, tres de las cinco fábricas de Glenmark que habían elaborado medicamentos para los consumidores estadounidenses tenían problemas con la FDA.

Pero en los últimos años ha habido una planta que ha escapado al escrutinio: la instalación de Glenmark que fabricó el cloruro de potasio retirado del mercado.

La fábrica, situada en Madhya Pradesh (India), había tenido anteriormente un historial irregular con la FDA. La agencia había enviado inspectores cada año entre 2015 y 2020, encontrando problemas en la mitad de las visitas.

En 2018, la FDA pidió a Glenmark que realizara mejoras voluntarias después de que los inspectores encontraran evidencias de que borradores de investigaciones internas se trituraban en el departamento de calidad, entre otras deficiencias.

Sin embargo, las inspecciones posteriores en septiembre de 2019 y febrero de 2020 no presentaron problemas.

Entonces llegó la pandemia de covid-19, y la FDA redujo el número de inspecciones excepto las más urgentes. Un análisis de la agencia de noticias, Associated Press, que realizó en septiembre, reveló que unas 2.000 plantas farmacéuticas no habían sido inspeccionadas por la FDA en cinco años [8].

La FDA no cuenta con suficientes investigadores experimentados para averiguar qué falla en las fábricas donde hay indicios de problemas, dijo Peter Baker, antiguo inspector de la FDA que asesora sobre calidad farmacéutica.

“Es muy difícil ser proactivo cuando no se dispone de personal”, afirma Baker.

Las personas familiarizadas con la aplicación de la FDA dicen que los inspectores a menudo se sienten frustrados porque no pueden decidir sobre las instalaciones que inspeccionan. Esa decisión la toma otra rama de la agencia que no tiene el mismo tipo de visión sobre el terreno de lo que ocurre en las fábricas.

Los que más tienen que perder —los pacientes que podrían estar en peligro por los comprimidos defectuosos— rara vez, o nunca, se enteran de las condiciones dentro de las plantas de fabricación. La FDA no hace fácil que la gente sepa dónde se fabrica un medicamento, y mucho menos si lo hace una fábrica con un historial de seguridad preocupante.

Para determinar que todos los medicamentos de Glenmark retirados se fabricaron en la planta de Madhya Pradesh, ProPublica cotejó los registros de etiquetado/ficha técnica de medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE UU, con los datos de dos bases de datos de la FDA. Dado que la FDA no publica habitualmente sus informes de inspección en línea, ProPublica obtuvo estos y otros registros de Redica Systems, una empresa de análisis de datos que recibe esta información de la FDA a través de solicitudes de registros públicos.

La primera de la serie de retiradas de la planta se produjo en octubre de 2023 para un medicamento que se utiliza para tratar la sobrecarga de hierro causada por transfusiones de sangre. Días después, la empresa anunció una segunda retirada, esta vez de un medicamento para el dolor de pecho. Luego vinieron otras dos de cápsulas que se usan para tratar la hipertensión. La retirada del cloruro de potasio fue la quinta de Glenmark. Dos más se produjeron posteriormente, en relación con un medicamento utilizado para reducir el colesterol y otro para la artritis reumatoide.

La única retirada mencionada en el sitio web de la FDA fue la del cloruro de potasio [9]. En ese caso, la agencia optó por publicar un comunicado de prensa de la compañía farmacéutica, en lugar de escribir su propia alerta para el público.

“Por lo general, se emite una notificación pública cuando un producto representa un peligro grave para la salud o se ha distribuido de forma extendida”, escribió el portavoz de la FDA en un correo electrónico.

Los registros muestran que la agencia determinó que el posible daño derivado del consumo de las otras píldoras que Glenmark retiró del mercado era probablemente temporal o reversible. Pero nunca informó al público de cuál podía ser ese daño.

Mary Louise Cormier nunca supo que sus pastillas de cloruro de potasio habían sido retiradas del mercado.

El 27 de junio, esta anciana de 91 años fue trasladada a urgencias desde su residencia de ancianos en Brunswick (Maine). Estaba aletargada y solo podía dar respuestas suaves y monosilábicas a las preguntas, según la demanda presentada por una de sus hijas.

Según la demanda, un análisis de sangre reveló que su nivel de potasio era alarmantemente alto, tanto que un médico de urgencias hizo repetir el análisis para asegurarse de que no se trataba de un error. Un nivel superior a 6 milimoles por litro se considera una urgencia médica [10]. Según la demanda, las pruebas indicaban que el nivel de Cormier era de 6,9.

Según la demanda, Cormier, quien había criado a cinco hijos [11], cuidado a bebés en el sistema de acogida y había dirigido una guardería en su casa, sufrió un paro cardíaco y murió.

La demanda, presentada ante un tribunal federal de Newark (Nueva Jersey), acusa a Glenmark de una “indiferencia sistemática por la seguridad de los medicamentos” y alega que la empresa vendió píldoras que resultaron ser “más adecuadas para una ejecución” que para los pacientes vulnerables a los que supuestamente debían ayudar. Según la demanda, la farmacia de Cormier confirmó que sus pastillas procedían de lotes retirados del mercado. La demanda aspira a convertirse en una demanda colectiva.

En una presentación judicial, Glenmark negó las acusaciones. Los abogados de la empresa enumeraron docenas de defensas, entre ellas que las lesiones alegadas eran el resultado de afecciones médicas preexistentes o no relacionadas, y que el producto contenía una advertencia adecuada. Puede haber otras razones para un aumento de potasio, y ProPublica no pudo verificar de forma independiente los detalles clave de la demanda. La hija de Cormier remitió a un periodista a su abogado, Aaron Block, quien se negó a revelar las historias clínicas de Cormier, citando la fase inicial del litigio.

No está claro cuándo se enteró la farmacia de Cormier de que las pastillas podían ser peligrosas, pero las noticias sobre retiradas del mercado suelen tardar en llegar a los farmacéuticos, y más en llegar a los pacientes. Según la demanda, la farmacia de Cormier dispensó las pastillas el 25 de junio. Ese fue el día en que la FDA publicó la retirada en su sitio web y tres días antes de que Cormier falleciera [12]. En EE UU, los medicamentos suelen pasar por los distribuidores. El fabricante es responsable de notificarlo a sus distribuidores, quienes a su vez tienen que notificarlo a sus clientes, y así sucesivamente a lo largo de la cadena de suministro.

Las noticias de la retirada no llegaron a la familia de Cormier hasta tres semanas después de su muerte. Cuando su familia se preparaba para su funeral, recibió una carta. La compañía de seguros médicos de Cormier le escribía con “información importante sobre la retirada de medicamentos” relacionados con su cloruro de potasio: “nuestros registros muestran que usted puede haber surtido recientemente una receta de este producto”. La carta dejaba claro que las pastillas podían causar niveles elevados de potasio, lo que podría provocar un paro cardíaco y la muerte.

Glenmark sabía que había un problema con su cloruro de potasio al menos un mes antes de la muerte de Cormier.

El 29 de mayo, un ejecutivo de Glenmark escribió una carta a los distribuidores comunicando que un lote de cloruro de potasio no se había disuelto correctamente en una prueba, por lo que la empresa iba a proceder a su retirada. El ejecutivo dijo a los distribuidores que la retirada “se estaba efectuando con el conocimiento de la FDA” y utilizó letras mayúsculas rojas para marcar el aviso como “URGENTE” [13]. La carta se envió por FedEx de un día para otro. Pero ni la empresa ni la FDA informaron al público en ese momento.

A finales de junio, Glenmark retiró docenas de lotes más, incluyendo las pastillas que, según la demanda, tomó Cormier.

El 25 de junio, unas cuatro semanas después de que el ejecutivo de Glenmark escribiera a los distribuidores, la FDA alertó finalmente al público [14].

Glenmark y la FDA se negaron a explicar por qué la retirada inicial de mayo no incluía todas las pastillas defectuosas o por qué no se informó antes al público. En términos generales, Hils, la portavoz de la FDA, dijo que la agencia no tiene autoridad para ordenar la retirada de la mayoría de los medicamentos, con una excepción limitada a las sustancias controladas. El papel de la agencia, dijo, es “supervisar la estrategia de retirada de una empresa, evaluar la idoneidad de la acción de la empresa y clasificar la retirada”.

Desde entonces, Glenmark ha comunicado a la FDA los informes que ha recibido sobre muertes, hospitalizaciones y otros problemas graves de salud en pacientes que tomaron el cloruro de potasio retirado del mercado. Las empresas están obligadas a presentar informes al Sistema de Notificación de Efectos Adversos de la FDA, para que la agencia pueda controlar la seguridad de los medicamentos. La base de datos en línea de la FDA solo incluye datos básicos, por lo que ProPublica no pudo verificar de forma independiente lo sucedido en cada caso. Aunque la FDA no quiso hacer comentarios sobre estas quejas, la agencia advierte en general: “para cualquier informe dado, no hay certeza de que un medicamento sospechoso haya causado la reacción”.

La mayoría de los informes indicaban que los pacientes sufrían alteraciones del ritmo cardíaco, mientras que la segunda queja más frecuente se refería a problemas musculares. La alerta pública de Glenmark indicaba que los comprimidos retirados podían provocar latidos irregulares del corazón y debilidad muscular grave.

Los principales ejecutivos de Glenmark han declarado a los analistas financieros en las llamadas sobre ganancias que la empresa ha invertido en mejoras a sus fábricas.

Los problemas de la empresa con los organismos reguladores estadounidenses son tan conocidos por los inversionistas, que su responsable de cumplimiento notificó a la Bolsa Nacional de Valores de la India en septiembre que los inspectores de la FDA no habían encontrado ningún problema en otra de sus fábricas de la India. Al difundirse la noticia, las acciones de Glenmark subieron un 9% [15].