Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
La comparación de medicamentos para la esquizofrenia favorece a menudo el estudio financiado por la empresa (Comparison of Schizophrenia Drugs Often Favors Firm Funding Study)
Shankar Vedantam
Washington Post, 12 de abril de 2006, Pág. A01
Traducido por Víctor Arellano
Limites a los derechos de publicación de los resultados de ensayos clínicos auspiciados por la industria
Traducido y resumido por Núria Homedes
Cambios que se deberían hacer en el sistema de seguridad de medicamentos de los EE.UU.
Traducido y resumido por Núria Homedes
Reconsiderando la utilización de los medicamentos al final de la vida
Traducido y resumido por Núria Homedes
Aprendiendo del ensayo clínico con TGN1412 (Learning from the TGN1412 trial)
Goodyear M
BMJ 2006;332:677-678
Traducido y editado por Núria Homedes
La farmacología clínica: ¿demasiado joven para morir?
Traducido y resumido por Núria Homedes de: Maxwell SRJ, Webb DJ, Clinical pharamcology-too young to die?, The Lancet 2006;367:799-800
_____________________________________________________________________________
La comparación de medicamentos para la esquizofrenia favorece a menudo el estudio financiado por la empresa (Comparison of Schizophrenia Drugs Often Favors Firm Funding Study)
Shankar Vedantam
Washington Post, 12 de abril de 2006, Pág. A01
Traducido por Víctor Arellano
El gigante farmacéutico Eli Lilly and Co. financió recientemente cinco estudios que compararon su medicamento antipsicótico Zyprexa con Risperdal, un fármaco competidor que fabrica Janssen. Los cinco estudios mostraron que Zyprexa fue superior para el tratamiento de la esquizofrenia.
Sin embargo, cuando Janssen financió sus propios estudios de comparación de los dos medicamentos, Risperdal resultó ser el mejor en tres de los cuatro estudios.
De hecho, cuando el psiquiatra John Davis analizó cada prueba disponible hecha pública financiada por la industria farmacéutica que comparaban cinco nuevos medicamentos antipsicóticos con otro fármaco, verificó que en nueve de cada diez pruebas se concluyó que el medicamento de la compañía que financiaba el estudio era el mejor.
“En base a estos hallazgos contradictorios de ensayos que comparan dos medicamentos parece ser que siempre el mejor medicamento antipsicótico es el de la compañía que promociona la prueba”, escribieron Davis y otros en la American Journal of Psychiatry (Revista Americana de Psiquiatría).
Tales estudios conforman la mayor parte de la evidencia sobre la cual se apoyan los médicos estadounidenses para recetar medicamentos antipsicóticos por un valor de US$10.000 millones anuales. Davis señaló sesgos potenciales en el diseño de los estudios y en la interpretación de esos resultados tan contradictorios. Otros especialistas apuntan que los estudios de la industria buscan invariablemente promover la imagen de medicamentos costosos que aún están bajo patente, son relativamente de corta duración y se prueban medicamentos en pacientes con problemas más simples que los que generalmente encuentran los médicos en su práctica diaria.
Por el contrario, cuando el gobierno federal comparó en un ensayo de más larga duración diversos medicamentos en pacientes con esquizofrenia típica, dos de los fármacos que se destacaron eran los más baratos y no estaban bajo patente. El medicamento más eficaz para pacientes con esquizofrenia grave intratable fue la clozapina, cuyas ventas andan muy a la zaga de la de otros fármacos de su clase. Y en una etapa anterior del estudio se halló que la perfenazina, un fármaco mayormente en desuso, presenta los mismos riesgos y beneficios que sus competidores mucho más caros y considerados seguros [N.E.: véase en la sección de Investigaciones de este número del Boletín Fármacos “Editorial. Información práctica de tratamiento para la esquizofrenia” de Carol A. Tamminga que analiza y resume los resultados de la segunda fase de los estudios patrocinados por el gobierno de EE.UU.].
No sólo la psiquiatría confía en los estudios patrocinados por la industria; los especialistas dicen que el problema se agrava en áreas de la medicina donde el objetivo de las pruebas no es demostrar la cura sino medir el alivio sintomático, lo cual permite una mayor latitud de interpretación de los resultados. Cada vez más los especialistas preguntan si no es necesario reorientar al “establishment” de la investigación a que se hagan los estudios con financiamiento público. Ello permitiría tomar decisiones clínicas más correctas y gastar más racionalmente los miles de millones de dólares que el gobierno invierte en pagos de tratamientos cubiertos por programas públicos.
“Debe estructurarse una agencia totalmente independiente que diga: ‘Estas son las áreas en las que se deben realizar los ensayos’ “, dijo Drummond Rennie, vice-editor de la Journal of the American Medical Association (JAMA). “Habrá dos clases de ensayos: los creíbles y los que no son creíbles.”
Los especialistas dicen que el problema no es que las compañías fabriquen resultados. De hecho, los investigadores desean que los fabricantes de medicamentos patrocinen más estudios, no menos. Pero Davis dijo que los estudios de la industria aparentemente bien fundamentados pueden ser engañosos en muchos aspectos. En algunos se utilizan dosis demasiado bajas de un medicamento de la competencia, mientras que en otros se eligen técnicas estadísticas que muestran su medicamento en circunstancias mejores; casi todos los ensayos se realizan en pacientes con problemas relativamente simples.
Davis advirtió que los resultados contrastantes que encontró podrían socavar la confianza de los médicos clínicos y pacientes, e incluso levantan dudas sobre los fármacos que son realmente superiores. Davis y Rennie también cuestionaron el papel de los investigadores académicos en estos estudios.
Davis, quien bromeó diciendo que desde que dejó de aceptar dinero de las compañías farmacéuticas no voló más en primera clase de Tokio a Montecarlo, supone que el 90% de los estudios patrocinados por la industria que alardean que el autor principal es un académico prominente son hechos por una empresa que posteriormente contrata a un investigador universitario para que firme como “autor”.
“Nosotros sabemos que esto pasa todo el tiempo”, señaló Rennie. “El único motivo por el cual una compañía quiere a una persona ajena a ella como autor es para darle credibilidad a una publicidad… Todo el artículo, del principio al fin, es una publicidad. Es una publicidad mucho más sutil y efectiva que cualquier cosa que podrían publicar como anuncio.”
Los fabricantes de medicamentos defienden sus estudios, y Davis resaltó que los medicamentos realmente alivian a los pacientes. Pero señala que los médicos no pueden correr el riesgo de tomar los resultados tal como son presentados.
Sara Corya, director médico de neurociencia de Eli Lilly, una compañía que Davis destacó por la calidad de sus estudios, dijo que los resultados contradictorios no se eliminan entre sí, y que ayudan al médico clínico a comprender la fortaleza de los diferentes fármacos. Corya y Davis señalaron que Lilly posee normas estrictas para evitar la “compra de autores”.
“La realidad es que aun en las comparaciones directas, los resultados de los estudios diferirán por una serie de razones, algunas transparentes y otras turbias”, agregó Mariann Caprino, un portavoz de Pfizer, cuyo medicamento antipsicótico Geodon no tuvo el mismo desempeño que Zyprexa en dos pruebas financiadas por Eli Lilly. En dos estudios que la propia Pfizer realizó se concluyó que Geodon era superior a Zyprexa en una prueba pero inferior en otra.
“Todo esto significa”, opina Caprino, “que nada substituye al razonamiento y a la experiencia del médico clínico en la selección de una medicina entre, felizmente, una variedad amplia de posibilidades.”
Pero varios especialistas dicen que los ensayos promocionados por la industria están fracasando al no responder cuestiones que los médicos realmente necesitan que sean respondidas: ¿Qué medicamento es el más eficaz en cuál paciente? ¿Las diferencias entre los medicamentos compensan la diferencia de costos? ¿Cuántos pacientes se recuperarán completamente en vez de sólo mejorar? Robert Rosenheck, un psiquiatra de Yale, comenta que los ensayos comparativos de fármacos similares pueden mostrar diferencias estadísticas en su desempeño, pero esas diferencias pueden no significar mucho para los médicos y pacientes.
Lo que un médico clínico desea saber es si el paciente que está tratando se sentirá mejor con el medicamento que prescribió, dijo Thomas R. Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental. “Y si ellos no se sienten bien, ¿cuál es el mejor abordaje? El público está menos interesado en resultados estadísticos y más interesado en resultados clínicos.”
La diferencia entre los dos fármacos fue puesta de relieve en un estudio reciente sobre medicamentos antipsicóticos financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental. En vez de centrarse en cómo algún síntoma o efecto secundario aumenta o disminuye, la prueba del gobierno puso la mira en un cuadro más amplio: ¿Cuál es el efecto que a largo plazo tienen los medicamentos en los pacientes esquizofrénicos típicos?
Los resultados fueron aleccionadores: independientemente del fármaco considerado, el 75% de los pacientes dejó de tomarlo, ya sea porque no se sentían mejor, o porque padecían efectos secundarios intolerables. Las tasas de interrupción se mantuvieron elevadas cuando se les cambió el medicamento por otro, aunque los pacientes continuaron tomando la clozapina durante cerca de 11 meses, comparados con sólo tres meses de ingestión de Seroquel, Risperdal o Zyprexa, fármacos muchísimo más comercializados y que dominan las ventas.
“La clozapina es mucho mejor que los otros medicamentos antipsicóticos”, dijo Carol Tamminga, una profesora psiquiatra del Centro Médico del Suroeste de la Universidad de Texas (University of Texas Southwestern Medical Center), en Dallas, quien escribió un editorial en American Journal of Psychiatry sobre el ensayo [N.E.: véase este trabajo en la sección de Investigaciones de este número del Boletín Fármacos]. “La pregunta es: ¿Por qué los médicos no lo usan?”
Tamminga comentó que el medicamento requiere un control más cuidadoso para evitar la toxicidad de la médula espinal, potencialmente fatal, y que un programa nacional de vigilancia asegura su uso en forma adecuada. Tamminga está de acuerdo en que el marketing puede en parte explicar por qué el fármaco no se usa con más frecuencia.
“La clozapina se comercializa menos”, comentó Tamminga. “Está fuera de patente, y aun cuando estaba bajo patente, nunca fue tan vendido como los otros medicamentos.”
El estudio del gobierno también proporciona una visión más amplia, la cual faltaba en los ensayos financiados por las compañías, dijo Jeffrey Lieberman, un psiquiatra de la Universidad de Columbia que dirigió la primera fase del estudio: “Los medicamentos actúan, pero sólo hasta cierto punto. Ellos no cubren todas las expectativas.”
Al centrar la atención en qué medicamento va a ganar la carrera y ser el primero en clasificarse como un poco mejor que los otros, los estudios de la industria ocultan la realidad de que lo que se necesitan son mejores medicamentos en general, explica Rennie, un profesor de medicina de la Universidad de California, San Francisco.
“La investigación no debería concluir en el hallazgo del centésimo medicamento antipsicótico similar”, dice Renni. “El objetivo debería ser el desarrollo de nuevos fármacos, no de fármacos que no aportan nada nuevo.”
Rennie señaló que las agencias del gobierno, tales como los Centros de Servicios para Medicaid y Medicare (Centers for Medicaid and Medicare Services) y el Departamento de Asuntos de los Veteranos de Guerra (Department of Veterans Affairs), que desembolsan miles de millones de dólares para el tratamiento de la enfermedad, debería basarse en estudios financiados con fondos públicos.
“Las compañías farmacéuticas no van a tener un interés prioritario en contestar muchas preguntas”, concuerda Robert Temple, un funcionario de alto nivel de la FDA que durante mucho tiempo fuera un defensor personal de lo que él llama un “laboratorio de problemas nacionales.”
Pero Uwe Reinhardt, un economista político de Princeton, dijo que las compañías farmacéuticas, los fabricantes de aparatos médicos e incluso los médicos son renuentes a investigar a fondo cuestiones sobre costo efectividad porque tales investigaciones pueden concluir que el último, el tratamiento más caro, no vale lo que cuesta. “He llegado a creer que mucha de la ineficiencia es totalmente deliberada y apoyada por el Congreso”, dijo Reinhardt. “La ineficiencia de una persona es la ganancia de otra.”
Limites a los derechos de publicación de los resultados de ensayos clínicos auspiciados por la industria
Traducido y resumido por Núria Homedes
Una carta de Peter C. Cøtzsche y colaboradores publicada en JAMA el 12 de abril de 2006 (295; 14:1645-1646, titulado “Constraints on Publication Rights in Industry-Initiated Clinical Trials”) describe los resultados de un análisis de los protocolos de investigación que fueron aprobados por los Comités de Ética de Copenhague y de Frederiksberg en 1994-1995, y 2004. Los autores revisaron los protocolos aprobados y documentaron las restricciones en la utilización y publicación de los resultados de los ensayos clínicos que la industria impuso a los investigadores. Para los estudios aprobados en 1994-1995, los autores también identificaron los artículos publicados con datos de estos ensayos clínicos y analizaron si hacían o no referencia a las restricciones impuestas por la industria.
Los autores identificaron 44 ensayos clínicos que habían sido aprobados durante 1994 y 1995; el 95% de ellos (43) eran estudios auspiciados por la industria, y el 75% (33) eran estudios multicéntricos y se iban llevar a cabo en varios países.
En 16 de los 43 protocolos se indicaba que la industria podía acceder a informes preliminares (a través de informes de avance o de su participación en comités de información y de seguridad) pero solo uno de los artículos que se publicaron a partir de estos ensayos mencionaba este dato. Otros 16 protocolos indicaban que la industria tenía el derecho de parar el experimento en cualquier momento, y ninguno de los artículos publicados mencionaba esta restricción. Es decir, según el análisis de los protocolos, la industria tenía el control del 73% (32) de los protocolos.
En 40 protocolos (91%) se limitaban los derechos de publicación de los datos, en 22 de ellos se decía que la industria era la dueña de la información y/o tenía que aprobar el manuscrito. Ninguno de los protocolos mencionaba que los investigadores tenían total libertad para utilizar y publicar la información. Nada de esto se mencionó en los artículos correspondientes.
La revisión de los protocolos aprobados en el 2004 reveló que en 13 de ellos se mencionaba que los detalles sobre los derechos de publicación de los datos se incluirían en otro documento (y estos nunca fueron evaluados por los Comités de Ética).
En resumen, los autores concluyen que la industria podía parar la publicación de los datos que emanaran de la mitad de los protocolos estudiados; y podía interponer obstáculos legales a la publicación de datos en casi todos los restantes.
Para solucionar este tipo de problemas los autores recuerdan el pronunciamiento del Comité Internacional de los Editores de Revistas Médicas en el que se dice “los investigadores no deben aceptar acuerdos que interfieran con su acceso a la información, ni con sus derechos a analizar los datos independientemente, preparar manuscritos y publicarlos,” y “los editores pueden decidir no publicar un artículo si los que pagaron por la investigación ponen restricciones a la publicación de sus resultados.” Además recomiendan que los protocolos de investigación y los acuerdos se registren y sean de dominio público; y, para evitar que se interrumpan ensayos clínicos por intereses financieros, proponen que los comités de seguimiento de la información sean independientes, y que los que pagan por la investigación no tengan acceso a informes preliminares.
Cambios que se deberían hacer en el sistema de seguridad de medicamentos de los EE.UU.
Traducido y resumido por Núria Homedes
Brian I. Strom escribió un comentario que la revista JAMA publicó el 3 de mayo de 2006 (295; 17:2071-2075, titulado “How the US Drug Safety System Should Be Changed”) en el que describe el sistema estadounidense de monitoreo de la seguridad de los medicamentos y propone estrategias para mejorarlo. A continuación hacemos un breve resumen.
Sistema de monitoreo de la seguridad en vigor en EE.UU. El proceso de investigación de un medicamento nuevo consta de una serie de estudios pre-clínicos, seguidos de tres fases de estudios clínicos (que involucran a un total de entre 500 y 3.000 pacientes). Una vez finalizados estos estudios se presenta la solicitud de permiso de comercialización y la FDA decide si se otorga o no el permiso. Durante la fase de post-comercialización el sistema de monitoreo más utilizado es el de notificación espontánea de aparición de efectos adversos que data de los 1950s. Como es por todos conocido este sistema es muy incompleto (se informa de muy pocos casos) y es muy subjetivo (depende del criterio del médico que presente el informe); y, según el autor, no puede utilizarse para probar hipótesis sino solo para generarlas.
Más recientemente (1970s-1980s) se han empezado a utilizar los estudios de farmacoepidemilogía, que se suelen hacer utilizando historias clínicas, las solicitudes de pago que reciben las compañías de seguros médicos, o con información recabada especialmente para probar una hipótesis (incluyendo estudios no experimentales y ensayos clínicos aleatorios post-comercialización). El problema es que la farmacoepidemiología se ha concentrado principalmente en detectar efectos adversos poco frecuentes, ocasionados generalmente por medicamentos nuevos; no se ha utilizado para detectar la incidencia de efectos adversos por la mala utilización de medicamentos que ya llevan varios años en el mercado. Para contrarrestar esta tendencia la Agencia for Healthcare Research and Quality ha financiado el establecimiento de 7 Centros de Educación para la Investigación en Terapias (CERT) con un presupuesto anual de 5.9 millones de dólares.
Otra estrategia que se ha utilizado recientemente es la de manejo de riesgo, que consiste en optimizar el uso de los medicamentos nuevos para mejorar su relación costo-beneficio. En estos casos la FDA solicita al productor que canalice la utilización del medicamento. Por ejemplo en el caso de la isotretionina se han tomado medidas para evitar su utilización en mujeres embarazadas. Esta estrategia también se ha utilizado con la talidomida y el alosetron. Se desconoce el impacto que pueda llegar a tener estas medidas.
Limitaciones del sistema en vigor. Los estudios que se hacen antes de la comercialización tienen los siguientes problemas: (1) involucran a pocos pacientes, quienes además pueden ser poco representativos de los que van a utilizar los medicamentos en el futuro y pueden estar recibiendo mejores servicios que los que están disponibles para la población general, (2) son de corta duración, y (3) no suelen documentar las ventajas comparativas del producto en estudio versus otros medicamentos.
Por otra parte, el costo de desarrollar un medicamento nuevo y el deseo de las compañías de incrementar sus ventas lleva a hacer grandes inversiones en la promoción de los productos nuevos, incluyendo propaganda dirigida al consumidor, lo que aumenta el consumo entre pacientes que quizás no son los que realmente los necesitan. Esto representa un riesgo importante porque los estudios de precomercialización no pueden detectar los efectos adversos que tienen una incidencia inferior a 1 por 1000 pacientes tratados, estos efectos solo se pueden detectar cuando se hacen estudios con muestras grandes, que generalmente ocurre durante el período de post-comercialización.
El resultado es que con el sistema actual el 51% de las etiquetas de los medicamentos se tienen que cambiar para mencionar los problemas de seguridad que se detectan después de su comercialización; es más, en el 20% de los medicamentos hay que incluir etiquetas de caja negra (la advertencia más seria que impone la FDA), y se retiran del mercado por problemas de seguridad entre el 3 y el 4% de los medicamentos.
Por otra parte, en el sistema actual, la industria no tiene ningún incentivo para completar los estudios de post-comercialización. Estos estudios son caros, sus resultados no son de interés para la industria porque no incrementarán las ventas de sus productos y pueden reducirlas, y la FDA no tiene mecanismos para exigir que las compañías cumplan con su compromiso.
Propuesta de Strom. Consta de tres componentes: (1) aprobación condicional; (2) fortalecimiento de la FDA; y (3) creación de un organismo no-gubernamental.
Los medicamentos recibirían una aprobación condicional; durante este período se limitaría mucho la promoción del producto y las etiquetas indicarían claramente su estatus. La aprobación pasaría a ser definitiva cuando: (1) en los estudios hubieran llegado a participar 30.000 o incluso 300.000 pacientes, dependiendo de la incidencia y severidad de la reacción adversa; y (2) todas los problemas de seguridad detectados durante la fase de pre-comercialización hubieran sido esclarecidos y solucionados.
La FDA necesita fortalecerse y tener la capacidad para exigir estudios de post-comercialización y cambios en las etiquetas. El autor también propone que se cree una entidad no-gubernamental que se responsabilice por llevar a cabo actividades que no son de regulación y que contribuirían a mejorar el uso adecuado de medicamentos (inducir a los prescriptores a adoptar mejores prácticas, desarrollar nuevos métodos para hacer estudios de farmacoepidemiología, etc.). Otra alternativa sería que se fortaleciera el Instituto de Medicina o los CERTs.
Las ventajas de este modelo son que durante la fase de post-comercialización se limitaría el uso de los medicamentos por pacientes que no los necesitan, y la industria tendría un incentivo para recabar información post-comercialización.
Reconsiderando la utilización de los medicamentos al final de la vida
Traducido y resumido por Núria Homedes
El Dr Holly Holmes y sus colaboradores publicaron un comentario en la revista Archives of Internal Medicine (2006;166:605-609, titulado “Reconsidering Medication Appropriateness for Patients Late in Life”) donde mencionan que el énfasis en que los tratamientos se hagan de acuerdo a protocolos establecidos contribuye a que en los pacientes mayores se utilicen más medicamentos de los necesarios, y cuestionan si en ocasiones no sería mejor adecuar el tratamiento a las condiciones del paciente. Por ejemplo, ¿se deben prescribir estatinas en pacientes de más de 90 años afectados de demencia, y que tienen una esperanza de vida limitada?
Muchos autores han llamado la atención sobre la prescripción inadecuada en los adultos mayores (que afecta al 21% en pacientes ambulatorios), pero ha habido muy poca discusión alrededor de las circunstancias y el proceso que se debe seguir para discontinuar, en personas de edad avanzada, algunos de los tratamientos que recomiendan los protocolos. Los autores proponen una estrategia que tiene en cuenta los principios de prescripción adecuada y considera las siguientes variables: esperanza de vida, objetivos del tratamiento, y los beneficios que pueden aportar los medicamentos.
Según los autores los criterios de Beers no son apropiados para determinar la adecuación de la prescripción y sugieren que se utilice el Medication Appropriateness Index (Hanlon et al., 1992) que consiste en responder a las siguientes 10 preguntas: ¿Está indicado el medicamento? ¿El medicamento es efectivo para tratar el problema? ¿La dosis, es la correcta? ¿Las instrucciones sobre la forma de administración son correctas? ¿La forma de administración es práctica? ¿Puede el medicamento interaccionar, en forma clínicamente significativa, con otros medicamentos que esté tomando el paciente? ¿Puede ocasionar una interacción clínicamente significativa con la enfermedad/condición? ¿Se está duplicando innecesariamente el efecto de otros medicamentos? ¿La duración del tratamiento es aceptable? ¿Este medicamento es la alternativa más barata comparando con otras terapias?
Por otra parte, en los adultos mayores, la utilización del index no es suficiente para determinar cuando se debe discontinuar un tratamiento. Para esto sugieren que se tengan en cuenta las siguientes variables:
1. La esperanza de vida que, estimada utilizando las tablas de vida del país y ajustando por el estado de salud, le queda al paciente.
2. El tiempo que debe transcurrir hasta que el paciente se beneficie del tratamiento (los tratamientos de prevención primaria y secundaria podrían tardar demasiado en beneficiar a los pacientes).
3. Los objetivos del tratamiento. Para determinar estos objetivos hay que involucrar al paciente y/o a su familia.
4. Una vez que se establecen los objetivos del tratamiento, se pueden llegar a establecer los estándares que se pueden alcanzar (prolongar la vida por cierto tiempo, aliviar ciertos síntomas, evitar ciertas complicaciones etc.).
Los autores describen tres casos en los que la aplicación de este modelo de toma de decisiones facilitó la personalización y simplificación del tratamiento sin que se viera perjudicado el estado de salud ni la calidad de vida del paciente.
Referencias:
Nalón JT et al. A method for assessing drug therapy appropriateness. J Clin Epidemiol 1992;45:1045-1051.
Aprendiendo del ensayo clínico con TGN1412 (Learning from the TGN1412 trial)
Goodyear M
BMJ 2006;332:677-678
Traducido y editado por Núria Homedes
A principios de marzo, ocho voluntarios sanos que participaban en un ensayo clínico de fase I recibieron un agonista de las células T en un hospital de Londres. Los 6 que recibieron el agonista desarrollaron rápidamente complicaciones muy serias, con insuficiencia de varios órganos, que obligaron su internación en cuidados intensivos. Los que recibieron el placebo no sufrieron ningún problema.
Este era el primer ensayo clínico en humanos del producto desarrollado por la compañía alemana TGN1412, un superagonista monoclonal humanizado de los receptores de superficie CD28 de las células T, que se había diseñado para mitigar los efectos de los trastornos autoinmunes y de las inmunodeficiencias. (Este estudio se iba a realizar Berlín pero se trasladó a Londres porque llegó antes la autorización del Comité de Protección de los Seres Humanos de Londres que la de Berlín, BMJ 2006; 332:746).
Lo ocurrido con este ensayo clínico obliga a plantear algunas preguntas: ¿Cómo se reclutó y motivó a los voluntarios? cada vez que muere un voluntario (como ocurrió con una muchacha de 24 años que participaba en un estudio de asma en Johns Jopkins) prometemos que no va a volver a suceder, y sin embargo se siguen dando casos. Los voluntarios ¿reciben información completa y precisa, basada en un estudio completo de riesgo, sobre las consecuencias de participar en el ensayo clínico? Cuando se administra por primera vez un medicamento a un ser humano es cuando se opera con el mayor margen de incertidumbre; y es por eso que hay que anticipar todos los problemas que puedan presentarse, aunque sean excepcionalmente raros, y al obtener el consentimiento informado hay que informar al voluntario de que puede sufrir problemas graves e incluso la muerte.
Las entrevistas con los voluntarios, y sus familiares, que participaron en este estudio revelan que el deseo de participar obedece a motivos muy diversos, incluyendo altruismo, pero el incentivo económico también ocupó un lugar importante. ¿Cual debería ser la compensación económica? ¿Cuándo la cantidad de dinero puede impedir que se haga una buena evaluación de los riesgos?
¿Por qué utilizar el medicamento en personas sanas en lugar de utilizar enfermos? Los estudios de fase I se acompañan de consideraciones especiales de tipo ético, sobre todo cuando el voluntario no se puede beneficiar y los riesgos son elevados.
¿Por qué se administró el medicamento a los ocho voluntarios al mismo tiempo? Según otro artículo aparecido en el BMJ (Mayor S, Severe adverse reactions prompt call for trial design changes, BMJ 2006;332:683), aunque según el protocolo se tenía que haber dejado transcurrir un periodo de tiempo entre la administración del medicamento a los diferentes voluntarios, en la práctica se les aplicó la medicación solo con unos minutos de diferencia. Los síntomas de insuficiencia grave aparecieron a las tres horas de la administración del TGN1412, y fueron precedidos por frío, dolor de cabeza intenso, edema de cabeza y cuello. La administración simultánea del medicamento nuevo, en ensayos clínicos de fase I ocurre en el 80% de los ensayos, aunque no debería hacerse. Se hace porque las dosis que se administran son muy inferiores (500 veces inferiores) a las que han demostrado ser seguras en animales. El problema es que es el caso de los anticuerpos monoclonales humanizados, lo que ocurre en los animales (incluso primates) puede distar mucho de la reacción en humanos. En este caso, si se hubiera esperado un tiempo, se hubiera evitado que el resto de voluntarios tuviera problemas importantes.
¿Qué información se entregó a los comités de ética y a las agencias reguladoras? ¿Pueden estas agencias confiar en la información que les entreguen los investigadores y los que se benefician de la investigación? Algunos inmunólogos de prestigio han declarado que desde el punto de vista teórico el ensayo tenía problemas y dada la literatura disponible – proveniente de comentarios sobre las pruebas pre-clínicas y de datos clínicos de medicamentos parecidos como el MDX-010, y el agonista CLTA4 – se puede cuestionar la calidad de las revisiones realizadas por los comités.
La medicina ha avanzado mucho utilizando a ratones blancos genéticamente modificados (y también a estudiantes hombres), pero como los medicamentos actúan cada vez más sobre moléculas y receptores específicos, es más difícil trasladar lo que se aprende en la rata al humano. Por ejemplo, el receptor de superficie CD28 de la célula T (sobre el que actúa el TGN1412) solo comparte 68% de los aminoácidos con el ser humano. La falta de toxicidad en el animal, como nos enseña el caso de la talidomida, no garantiza que el medicamento no sea tóxico en humanos.
Otro aspecto importante es la necesidad de que haya más transparencia en el proceso de investigación. Muchos grupos han reclamado que haya un registro público de ensayos clínicos y de los protocolos de investigación correspondientes. Cabe pensar que si la información sobre este ensayo clínico hubiera estado disponible, algunos problemas podrían haberse detectado y evitado. La seguridad de los humanos es más importante que proteger las ventajas competitivas de los laboratorios. Se nos ha dicho que en este caso los investigadores siguieron el protocolo, ¿pero estaba bien hecho?
Esta tragedia indica que hay que adoptar una cultura de mayor apertura entre los investigadores, y hay que hacer una investigación amplia para determinar los fallos que ocasionaron este problema.
Nota: los 6 voluntarios han sobrevivido a la tragedia pero uno de ellos a finales de abril todavía estaba hospitalizado, y todos ellos pueden tener trastornos crónicos del sistema inmunitario. El laboratorio, TeGenero, se comprometió ya antes de iniciar el estudio a compensar a los voluntarios en caso de que sufrieran algún problema. El monto de la recompensa debía estar de acuerdo con lo que asignaría una corte británica, sin descartar que se pudiera llegar a un proceso arbitraje. La compensación que se les ha ofrecido a los afectados es US$8.950. Alemania, por su parte, esta considerando prohibir la aplicación simultánea de anticuerpos monoclonales a grupos de 3 a 6 voluntarios. TeGenero era la compañía encargada del ensayo clínico pero el medicamento lo produce Boehringer Ingelheim.
[N.E.: ver “Reino Unido: Mal pronóstico para los afectados en el ensayo suspendido en Londres” en la Sección Ética y Derecho del Boletín Fármacos abril 2006;9(2)]
La farmacología clínica: ¿demasiado joven para morir?
Traducido y resumido por Núria Homedes de: Maxwell SRJ, Webb DJ, Clinical pharamcology-too young to die?, The Lancet 2006;367:799-800
La especialidad de farmacología clínica y terapéutica (CPT) parece ir en declive, al menos en el Reino Unido. Según cifras de 2003 hay un total de 68 especialistas en CPT en el Reino Unido, es decir 1-2 especialistas por millón de personas. Este panorama todavía se deteriorará más porque casi la mitad de especialistas en CPT se jubilarán durante los próximos 10 años.
Esta especialidad surgió durante la década de los 60s, pero mientras entre 1993 y 2003 el número total de especialistas creció en un 79%, el número de especialistas en CPT descendió en un 24%, y es la única especialidad que cada día cuenta con menos profesionales y menos lugares de trabajo.
Los autores exploran las razones de este problema, que afecta también a otros países, y lo atribuyen a: (1) el énfasis del sistema de salud en medir el desempeño de los trabajadores y las dificultades en medir las actividades de los CPTs; (2) el desplazamiento de los CPTs por otros profesionales; así por ejemplo, los CPT solían participar muy activamente en los ensayos clínicos para medicamentos cardiovasculares pero esta actividad ahora también la realizan los médicos generales y los cardiólogos; (3) el vínculo de CPT a las universidades: el 66% de los CPT del Reino Unido están afiliados con la Universidad; (4) las universidades, al cambiar el sistema de enseñanza hacia programas más integrados y basados en la resolución de problemas, han desechado a personal de disciplinas científicas, o los ha integrado en otros departamentos. Ya no se expone a los estudiantes a cursos de CPT; (5) muchos académicos de renombre fueron absorbidos por agencias reguladoras y de evaluación de tecnología, y esas posiciones quedaron vacantes; y (6) como la mayoría de medicamentos los recetan médicos, muchos de ellos sienten que practican CPT diariamente, con lo que los especialistas acaban refugiándose en el mundo académico, y no se identifica a la CPT como una especialidad que puede contribuir a los servicios de salud.
¿Qué aporta CPT a la salud pública? El uso adecuado de los medicamentos es cada día más importante por la gran proporción del gasto en salud que estos representan; y la preocupación por la seguridad y eficacia de los medicamentos nunca ha sido mayor que ahora. Siguen habiendo muchos errores en la prescripción y han aumentado las reacciones adversas, por lo que la aplicación de los principios de CPT es cada día más importante. La necesidad de reconocer a este tipo de especialistas y de incorporarlos en la práctica clínica es cada día mayor. Los autores avanzan en la idea de crear programas dobles, es decir que otorguen la especialidad en CPT y otra especialidad, por ejemplo oncología o pediatría, con ello la especialidad se iría reconociendo más como especialidad clínica.