Oseltamivir: Restricción de uso en gripe, almacenamiento para la pandemia y críticas
Martín Cañás y Núria Homedes – Boletín Fármacos

Desde su comercialización en 1999, el oseltamivir (Tamiflu) ha sido un medicamento controvertido. Su efecto sobre la gripe (acortamiento de la duración de los síntomas en 1 a 1,5 días) es muy modesto y no hay pruebas adecuadas de que disminuya la incidencia de complicaciones, además es de difícil administración, ya que para que surja efecto debe utilizarse dentro de los dos primeros días de síntomas, que en el caso de la gripe suelen ser insidiosos y es difícil establecer un diagnóstico de certeza [1].

Oseltamivir para prevenir la influenza en niños

La revista Prescrire International ha publicado un artículo sobre el uso de oseltamivir para prevenir la influenza en niños [2]. Según ese artículo, los únicos datos sobre la efectividad del oseltamivir en la prevención de la influenza en niños son los de un estudio controlado, no ciego, en el que se comparó un tratamiento de diez días con una sola dosis diaria de oseltamivir, ajustada para el peso del niño, con la evolución de los niños a los que no se les dio tratamiento. En este estudio participaron 227 familias con al menos un niño mayor de un año, en las cuales se había dado un caso de gripe durante las 48 horas antes de iniciarse el estudio. En el momento de la inscripción, el 6% de los niños tenían menos de cinco años.

Según un análisis retrospectivo (que solo permite generar hipótesis) de la información recabada sobre 215 niños de entre uno y doce años de edad, se detectó una disminución de la incidencia de influenza confirmada por laboratorio en el grupo tratado con oseltamivir (6,7% versus 18,9%), y en los mayores de 12 años se detectó un efecto similar.

Sin embargo, el 10% de los niños tratados con oseltamivir experimentaron vómitos y el 4% náusea; y los estudios de farmacovigilancia han detectado eritemas y trastornos neuropsiquiátricos (delirio, trastornos del comportamiento, alucinaciones, convulsiones, confusión etc.) y en algunos casos los problemas neurológicos han provocado la muerte.

La toxicidad neurológica que se ha observado en ratas jóvenes tratadas con oseltamivir ocasionó que la FDA y la EMEA recomendaran la no utilización de este producto en menores de un año. Además se ha informado de 10 casos de angioedema y nueve casos de epidermolisis tóxica.

Prescrire concluye que la utilización de oseltamivir para prevenir la gripe no ha sido suficientemente evaluada, y no es posible determinar si tiene un balance riesgo-beneficio positivo: se piensa que podría ser eficaz pero por otra parte los riesgos dermatológicos y neuropsiquiátricos son reales. También se sabe que los virus de la gripe pueden desarrollar resistencias a los antivirales, por lo tanto los antivirales deberían reservarse para situaciones extraordinarias.

Conclusión: el oseltamivir no debe utilizarse para la prevención de la gripe en niños. La mejor estrategia de prevención es la vacuna en niños con riesgos especiales: malformaciones congénitas de tipo respiratorio o cardiovascular, asma severa, fibrosis cística, o diabetes mal controlada.

¿Cómo detectar y qué hacer si se desarrollan trastornos neuropsiquiátricos?

Hace dos años comentábamos la asociación del uso de oseltamivir con la aparición de algunos casos de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo conductas suicidas, en menores de edad [3]. Aunque en aquel momento algunas agencias desestimaron la asociación casual, la aparición de nuevos casos a lo largo del año motivó que se incorporaron modificaciones en el etiquetado para advertir estos riesgos [4].

En un memorando fechado el 20 de noviembre de 2006, la división de evaluación de riesgo (DDRE) de la FDA hizo recomendaciones mucho más estrictas a las que se anunciaron el 14 de noviembre de 2006 [5]. Las recomendaciones de DDRE eran las siguientes:

Precauciones: Problemas neuropsiquiátricos: Ha habido informes post-comercialización, predominantemente de Japón, de problemas neuropsiquiátricos (comportamiento anormal, delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento, agresión, ideas de suicidio, y otros cambios) que se desencadenan con la utilización de oseltamivir para el tratamiento de la influenza, principalmente entre niños y adolescentes, pero también en adultos. En casos extremos, los pacientes adoptan comportamientos riesgosos, como correr o saltar desde alturas, y se han producido accidentes e incluso muertes. Se desconoce la contribución relativa de la gripe versus el oseltamivir en el desarrollo de este tipo de comportamientos. Se debe vigilar a los pacientes, sobre todo los niños y adolescentes que tomen oseltamivir por si apareciera alguno de estos comportamientos. Esta vigilancia es importante durante los primeros días de tratamiento porque los problemas que se han documentado durante el periodo de post-comercialización suelen ocurrir tras la administración de una o dos dosis. Si el paciente empieza a tener un comportamiento anormal, es importante ponerse en contacto con el médico para determinar el tratamiento adecuado y valorar la interrupción del tratamiento con oseltamivir.

Estas precauciones se basaban en los cambios al etiquetado que habían hecho los reguladores japoneses, excepto que en el caso de Japón la recomendación es interrumpir el tratamiento cuando aparezcan trastornos del comportamiento sin previamente contactar al médico. Algunos miembros del Comité Asesor de la FDA estaban de acuerdo en que se interrumpiera el tratamiento sin tener que consultar al médico.

Las etiquetas del oseltamivir adoptaron gran parte del texto de la DDRE, excepto las descripciones más detalladas sobre los trastornos neuropsiquiátricos y las muertes asociadas al consumo de oseltamivir. Sería bueno que la FDA adoptara el texto completo sugerido por la DDRE y añadiera la recomendación de interrumpir el tratamiento cuando aparecen problemas del comportamiento [5].

En este momento, la FDA no ha podido explicar la asociación entre el oseltamivir y los trastornos del comportamiento. Hay dudas de si son trastornos provocados por la gripe o por el medicamento. Algunos informes médicos sugieren que las manifestaciones son diferentes que las que ocurren cuando la gripe afecta al sistema nervioso central, y es por eso que la FDA no puede descartar que se deban al medicamento. Hasta le fecha la mayoría de los casos problema han ocurrido en Japón, que es también el país donde más se ha prescrito, y no puede descartarse que haya una predisposición genética entre los ciudadanos de ese país [5].

¿Dónde se utiliza el oseltamivir?

Los países donde más se utiliza el oseltamivir son EE.UU. (6,5 millones de recetas entre 2001-2005, 0,9 millones en menores de 17 años) y Japón (24,5 millones de recetas en el mismo período, 11, 6 millones en menores de 17 años) [5]. Según Public Citizen, la propaganda dirigida al consumidor y el hecho de que en Japón sean los médicos los que venden los medicamentos podría tener mucho que ver con su uso excesivo. En EE.UU., tras aprobarse el medicamento, Roche gastó US$27, 9 millones en propaganda dirigida al consumidor, y algunos de los anuncios fueron sancionados por la FDA por incluir información engañosa.

Novedades en Japón

El Ministerio informó que desde que se comercializó el Tamiflu en el 2004 ha habido quince casos de niños y adolescentes de entre diez y 19 años que se habían caído o lanzado desde edificios. También se han registrado siete casos de posibles suicidios de adultos desde 2005 [6]. Además, según la empresa Chugai, ha habido 23 informes de trastornos neuropsiquiátricos (alucinaciones, conducta depresiva o delirios) en menores de diez años tratados con oseltamivir, nueve se dieron entre abril 2004 y 2005, y 15 entre abril 2005 y finales de 2006.

Entre febrero y marzo 2007, se registraron cuatro casos de jóvenes que estaban tomando el medicamento y saltaron al vacío desde los pisos superiores de sus viviendas, con el resultado de dos muertos y dos heridos [7]. Estos casos están provocando un cambio de postura del Ministerio de Salud de Japón, ya que hasta ahora negaba que hubiera una relación causal entre la administración de Tamiflu y los comportamientos anormales [6]. El Ministerio ha decidido contraindicar la administración de oseltamivir a personas de entre diez y 19 años y emplazó al importador y distribuidor de Tamiflu en el país, Chugai Pharmaceutical, a que comunicase a los médicos e indicase en los prospectos que este medicamento no debe suministrarse a adolescentes, salvo en casos extremos, y que su administración puede producir un comportamiento anómalo en menores. Las autoridades excluyeron a los niños menores de 10 años, porque el riesgo de complicaciones y muerte es mayor en este grupo y recomendó que los padres supervisasen estrechamente a los niños que recibieran tratamiento; también reconocieron que hay ejercer una vigilancia estrecha sobre los efectos del oseltamivir en este grupo de edad [6].

Tatsuo Kurokawa, responsable de Agencia de Dispositivos Farmacéuticos y Médicos, dependiente del Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar, aseguró que es necesario alertar a los ciudadanos, aunque aún no se haya establecido una relación causal entre el Tamiflu y los extraños accidentes [8].

Roche, por su parte, como en anteriores oportunidades [2], ha difundido comunicados de prensa señalando que los datos provenientes de Japón y de EE.UU. muestran que no existe un asociación causal establecida entre los síntomas neuropsiquiátricos y el uso del Tamiflu [9]. Roche aportó datos provenientes de registros del seguro de salud en los EE.UU. entre 1999-2006, de 101.000 pacientes tratados con Tamiflu, comparados con 225.000 que no tomaban el fármaco, mostrando que el grupo de Tamiflu tenía una menor probabilidad de experimentar eventos del sistema nervioso central tales como delirio, alucinaciones, confusión, comportamiento agresivo, comparado con el grupo que no lo tomaba. Un estudio realizado por leal Ministerio de Salud y Bienestar de Japón (JMHLW, por sus siglas en inglés) durante la temporada de gripe en 2005/2006 llegó a una conclusión similar [9].

La repercusión en Europa

En febrero de 2007 los representantes científicos de las agencias nacionales en la Agencia Europea del Medicamento (EMEA – CHMP) aprobaron una modificación en la ficha técnica y el prospecto del producto en la que se incluía información sobre las reacciones adversas de tipo neuropsiquiátrico y la especial precaución que debía tenerse con los niños y adolescentes. En dicha modificación, al igual que la FDA, se recomienda contactar con un profesional sanitario en caso de que se detecte una conducta anómala [10].

Su controvertido uso en la gripe aviar: Sigue el almacenamiento

Hace un año y en el marco de una inmensa atención mediática a la posible pandemia, la propia OMS recomendó a los países crear reservas de antivirales para afrontar una eventual epidemia de gripe aviar en humanos, sin embargo señalábamos, que algunas revisiones independientes cuestionaban la supuesta utilidad de los antivirales ante una eventual pandemia [11]. Se enfatizaba que la vacunación es la medida de elección para prevenir la gripe en las personas de riesgo; y que se desconocían tanto la eficacia, como la población objeto, o el esquema de tratamiento profiláctico ante una eventual epidemia de gripe aviar [12].

A la vez que nos enterábamos de nuevos casos de gripe aviar, Roche anunciaba que hasta abril 2007 había recibido encargos de 215 millones de tratamientos de oseltamivir procedentes de más de 80 países, cuyo objetivo sería combatir el virus H5N1 y prepararse contra una posible gripe pandémica [13].

El director general (CEO) de la División Pharma de Roche, Williams Burns, señaló que entre Roche y sus asociados tienen la capacidad de producir más de 400 millones de tratamientos. Francia, Islandia, Irlanda, Luxemburgo, Países Bajos, Nueva Zelanda, Noruega, Suiza y Reino Unido, entre otros, almacenan o tienen previsto almacenar una cantidad suficiente de tratamientos como para cubrir las necesidades de entre un 20 y 40% de su población respectiva [13]. El Gobierno español informó que actualmente cuenta con un depósito de 453.367 tratamientos y en forma complementaria cada comunidad autónoma cuenta con un depósito de fármacos antivirales para cubrir a un 20% de la población [14].

Mientras tanto Roche, en colaboración con universidades y los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. está evaluando la utilización de una dosis alta (150 mg dos veces al día) frente a la dosis estándar (75 mg dos veces al día), tanto en la gripe estacional como en la gripe aviar, así como para la prevención a largo plazo (26 semanas) de la infección por H5N1 en trabajadores que ocupan posiciones esenciales, por ejemplo en hospitales [13].

Tailandia, Indonesia y Vietnam realizarán pruebas para estudiar los efectos de doblar la dosis del oseltamivir. Estos tres países, que son miembros de la Asociación de Naciones del Sudeste Asiático (ASEAN), han registrado dos tercios de todas las muertes humanas en el mundo causadas por el virus H5N1 [15]. A fines de marzo el Ministerio de Salud de Indonesia confirmó el fallecimiento de otras tres personas en los últimos días, lo que eleva a 69 el número de decesos en ese país (de los 89 casos de infección), actualmente el de mayor incidencia a escala mundial. La tasa de mortalidad por fiebre aviar en Tailandia es del 68%, pues de 25 casos infectados, murieron 17. En Vietnam, 42 personas fallecieron durante 2004-2005 a causa del H5N1 [15].

Otras voces y a modo de conclusión

Una reciente editorial de la Revue Prescrire concluye que dada su eficacia clínica antigripal modesta, en particular en ausencia de pruebas que confirmen su capacidad para reducir las complicaciones gripales, y el riesgo de la aparición de resistencias virales, su balance beneficio-riesgo como antigripal es cada vez más dudoso [16].

En febrero de 2007, cuando las autoridades japonesas informaron de nuevos casos, la Internactional Society of Drug Bulletins (ISDB) difundió un comunicado en el cual concluía una vez más que no existían pruebas adecuadas de que oseltamivir disminuyera las complicaciones de la gripe y que su efecto clínico (disminución en un día de los síntomas) es modesto y poco relevante. Insistía en que tampoco existen pruebas de su posible utilidad si hubiera una pandemia gripal, por lo cual la ISDB recomendaba a profesionales y pacientes que se evitaran el uso de oseltamivir en la gripe, y a la OMS que detuviera el almacenamiento, hasta tanto no se dispongan de pruebas sólidas [17].

Referencias:
1. Cañás M, Buschiazzo H O. Gripe y medicamentos. Femeba Hoy. Mayo de 2000. Año VI nº 56:8-9
2. Oseltamivir: prevention of influenza in at-risk children: vaccination is best. Prescrire International 2007;16(87): 9-11.
3. Cañás M, Ugalde A. Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62.
4. Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiátricos. EE.UU. Canadá. Boletín Fármacos 2006;9(5).
5. Dangerous abnormal behavior in children and adolescents treated with flu drug oseltamivir (Tamiflu). Worst Pills, Best Pills 2007;4.
6. El Gobierno japonés suspende el uso de Tamiflu en menores. El Mundo Salud, 21 de marzo de 2007.
7. Japón: Tamiflu provoca comportamientos anormales en niños menores de diez años, según la sanidad japonesa, Europa Press (España), 26 de marzo de 2007.
8. Gov’t advises Tamiflu ban for teens. Mainichi Daily News, March 29, 2007.
9. No link between Tamiflu and psychiatric symptoms. Pharmatimes, 21 de marzo de 2007.
10. AEMPS. Nota sobre Tamiflu y reacciones neuropsiquiátricas dirigida a los responsables de farmacia y salud pública de las Comunidades Autónomas, 23 de marzo de 2007.
11. Cañás M; Orchuela J. Gripe aviar, antivirales y Roche. Boletín Fármacos 2006;9(2):101-105.
12. Anónimo. Gripe, gripe aviaria y antiviricos. Bulleti Groc 2006;19(1).
13. Más de 80 países han pedido a Roche unos 215 millones de tratamientos con Tamiflu para combatir el virus H5N1. Europa Press (España), 26 de abril de 2007.
14. España: El Gobierno dispone de un depósito de más de 450.000 fármacos antivirales para combatir una posible pandemia. Europa Press (España), 21 de abril de 2007.
15. Asia: Países de ASEAN probarán medicamento contra fiebre aviar, Prensa Latina (Cuba), 29 de marzo de 2007.
16. Anon. Oseltamivir (Tamiflu°) dans la grippe: troubles neuropsychiatriques. Rev Prescrire 2007;27 (284):435.
17. ISDB. What is more dangerous to your health: flu or Tamiflu° (oseltamivir)? Press release, 2 february 2007. Disponible en: www.isdbweb.org/pag/documents/ISDBTamifluPRlastversion.pdf

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