Novidades sobre a Covid

Para acelerar o desenvolvimento de vacinas contra o SARS-CoV-2, o governo federal dos EUA financiou vários testes de Fase 3 com candidatos a vacinas. Um único Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB, siglas em inglês), composto por 11 membros, supervisionou todos os estudos financiados pelo governo, para garantir que a supervisão fosse bem coordenada, promover a harmonização dos desenhos e facilitar o compartilhamento de todo conhecimento relacionado com a segurança adequada a partir de todos os estudos.

A supervisão do DSMB engloba três áreas: (1) a realização dos estudos, incluindo a inscrição geral de sujeitos e dos subgrupos, e a qualidade e integridade dos dados; (2) a segurança, incluindo eventuais individuais preocupantes e as comparações entre os grupos randomizados; e (3) a análise preliminar de eficácia quando se cumprem os itens previamente estabelecidos.

Os desafios incluíam a escala e o ritmo dos estudos, a frequência dos eventos de segurança relacionados com a inscrição combinada de mais de 100 0000 participantes, muitos dos quais são adultos maiores de idade ou tem comorbidades que incrementam seu risco de sofrer eventos adversos graves, e o entorno politizado em que se realizaram os estudos.

Resumo ampliado do artigo realizado por Salud y Fármacos

O governo dos EUA lançou a Operação Warp Speed (OWS) em maio de 2020 para acelerar o desenvolvimento de vacinas contra a covid-19. A OWS é uma colaboração entre o setor farmacêutico, o governo (Biomedical Advanced Research and Development Authority ou BARDA e NIH) e o meio acadêmico. Todos os estudos clínicos de vacinas contra a covid-19 patrocinados pelo governo federal foram supervisionados pelo mesmo Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) de 11 membros. Este artigo descreve a experiência dos membros desse DSMB e faz recomendações para futuros projetos semelhantes.

Esse DSMB era composto por especialistas em estudo clínico, bioestatísticos e um especialista em ética. Todos os membros eram membros independentes das organizações e instituições que patrocinavam os estudos clínicos e as equipes que os implementavam.

A medida que avançavam os estudos randomizados de Fase 3 de vacinas desenvolvidas pela Moderna, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Sanofi/GlaxoSmithKline e Novavax, o DSMB analisava dados não cegos. Essa carga de trabalho exigiu reuniões quase semanais.

No caso de estudos patrocinados pelo NIH, o DSMB tem uma função consultiva e se comunica diretamente com a direção dos NIH. Entretanto, neste caso, como a BARDA, a indústria e o NIH desempenhavam um papel importante e complementar em cada um dos cinco estudos, foi formada uma equipe de supervisão composta por um representante de cada uma dessas três entidades (o fabricante da vacina, o NIH e a BARDA), e essa equipe recebeu recomendações do DSMB. Cada reunião do DSMB incluía três sessões com diferentes participantes: aberta (equipe do estudo), fechada (estatísticos não cegos e clínicos independentes não cegos) e executiva (sem outros participantes).

Após essas três sessões, o DSMB reuniu-se com o grupo de monitoramento e apresentou suas recomendações. Em alguns casos, as recomendações do DSMB foram discutidas ou esclarecidas. Posteriormente, o DSMB apresentou um resumo formal das recomendações ao grupo de supervisão, que as aceitou, modificou ou rejeitou. A empresa patrocinadora teve a palavra final na decisão com a contribuição do NIH e da BARDA. Dar a palavra final às empresas criou tensão. Geralmente, os DSMBs que colaboram com o NIH tentam chegar a um consenso, mas, nesse caso, as empresas de vacinas nem sempre seguiram essa estratégia.

Por exemplo, foram emitidos comunicados à imprensa que apresentavam os primeiros resultados, mas não incluíam as advertências sobre os dados que o DSMB havia recomendado.

No passado, o NIH utilizava um único DSMB para supervisionar vários estudos. A Divisão de AIDS tem três DSMBs que supervisionam estudos relacionados ao HIV/AIDS, e o Instituto Nacional do Câncer tem um DSMB para cada grupo de estudo cooperativo de câncer apoiado pelos NIH. O DSMB da vacina contra a covid-19 funcionou de forma um pouco diferente, pois monitorou estudos simultâneos de vacinas para prevenir a mesma doença na mesma população, o que lhe permitiu monitorar todos os estudos, tentar detectar eventos de segurança semelhantes e aplicar as lições aprendidas em um estudo aos outros. Por exemplo, o conselho monitorou cuidadosamente a ocorrência da síndrome de Guillain-Barré, trombocitopenia, eventos trombóticos e miocardite em todos os estudos.

O DSMB teve que ter um cuidado especial para não divulgar informações confidenciais sobre a vacina de uma empresa para outras; e também teve que levar em conta o impacto que a emissão de uma autorização de uso emergencial (AUE) para outras vacinas poderia ter sobre os estudos. Por exemplo, os estudos de Johnson & Johnson, AstraZeneca e Novavax estavam em andamento quando as vacinas da Moderna e da Pfizer-BioNTech receberam a AUE.

Como era do interesse dos participantes do estudo obter a vacina aprovada assim que fossem elegíveis, o DSMB incentivou a equipe do estudo a encorajar os participantes a receberem as vacinas, mesmo que isso criasse dificuldades na interpretação dos resultados do estudo. Um dos desafios mais importantes para o DSMB foi harmonizar definições, desfechos, critérios de elegibilidade, horários de visita, métodos de coleta de dados e soropositividade; mas isso não foi totalmente alcançado. Algumas diferenças entre os estudos foram mais importantes do que outras. As duas mais importantes foram as definições diferentes de um caso sintomático de covid-19 – o desfecho primário de cada um dos estudos – e as diferenças nos critérios de interrupção dos estudos.

Normalmente, a empresa estabelece todos os critérios pelos quais os testes devem ser conduzidos, sem a intervenção do DSMB, mas, no caso do covid, foi considerado extremamente importante exigir o mesmo critério de valoração principal para determinar o benefício e o mesmo nível de evidência para todas as vacinas. O DSMB queria evitar ser questionado sobre o fato de favorecer uma vacina ou uma empresa em detrimento de outra. Após uma reunião com o OWS, o NIH e a gerência do BARDA, foi estabelecida a necessidade de harmonizar as principais variáveis. À medida que os testes avançavam, o DSMB identificou oportunidades para analisar os dados. Infelizmente, os bancos de dados de cada estudo eram mantidos e controlados por cada empresa, e não era prioridade delas compartilhar os dados. Consequentemente, essas análises foram atrasadas ou ainda não foram realizadas.

Os protocolos especificavam que os participantes deviam ser observados durante dois anos para obter dados de eficácia e documentar a segurança a longo prazo; apesar disso, devido ao número de casos de covid-19, os resultados de eficácia foram publicados para cada estudo durante os seis meses seguintes ao seu início, afetando o papel do DSMB. Continuaram monitorando a segurança, mas já não era mais necessário manter informes de segurança cegos. O DSMB propôs colocar um fim a sua função de supervisão quando a empresa apresentasse os dados ao FDA, já que a FDA faria uma revisão independente de todos os dados a partir deste momento, e os membros da equipe poderiam revisar os eventos de segurança segundo o braço do estudo.

Lições aprendidas. Contar com um único DSMB para os estudos de vacinas contra a covid, por difícil que foi, resultou ser essencial, especialmente dada a imensa pressão política que rodeou o desenvolvimento das vacinas durante a pandemia. O DSMB supervisionou a aparição de incidentes de segurança, como o síndrome de Guillain-Barré, a myocarditis, a trombocitopenia e a trombose, em todos os estudos, facilitando a rápida notificação de tais incidentes à FDA.

Em outros projetos, deve ser discutido se as empresas devem ter o direito de publicar resultados sem obter a aprovação de todos os membros do grupo de supervisão. Cada membro do grupo de supervisão representava uma entidade com diferentes preocupações e motivações. O desejo da empresa de apresentar a vacina da melhor forma possível pode ter influenciado as decisões relativas à publicação dos resultados. O DSMB expressou preocupações em duas ocasiões sobre a precisão ou a integridade dos resultados relatados nos comunicados à imprensa, reconhecendo que as publicações subsequentes provavelmente incluiriam resultados substancialmente diferentes. A divulgação antecipada de resultados que podem mudar em publicações subsequentes pode levar à confusão ou desconfiança do público. Os comunicados à imprensa deveriam ter sido aprovados pelo grupo de supervisão, não apenas pela empresa.

Os grandes bancos de dados desses estudos poderiam ser analisados para encontrar respostas para importantes questões de saúde pública. No futuro, um acordo prévio para disponibilizar os bancos de dados ao público em tempo hábil (definindo claramente o que é “tempo hábil”), especialmente considerando o investimento federal nos estudos, seria do interesse da saúde pública.

Para obter mais detalhes sobre o funcionamento desse DSMB, leia (de livre acesso em inglês)
Joffe S, Babiker A, Ellenberg SS, Fix A, Griffin MR, Hunsberger S, Kalil J, Levine MM, Makgoba MW, Moore RH, Tsiatis AA, Whitley R. Data and Safety Monitoring of COVID-19 Vaccine Clinical Trials. J InfectDis. 2021 Dec 15;224(12):1995-2000. Doi: 10.1093/infdis/jiab263. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8240876/