ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

Ensayos clínicos contra el cáncer. Una crisis crónica pero curable (Cancer Clinical Trials – A chronic but curable crisis)
Robert C. Young
NEJM 2010; 363 (4):306-309
Traducido por Salud y Fármacos

El Instituto de Medicina (IOM) publicó en abril una revisión comprensiva del programa de ensayos clínicos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en que el concluye que el “sistema de realizar ensayos clínicos en Estados Unidos está acercándose a una situación crítica” [1]. El NCI solicitó el estudio que atrajo la atención del New York Times, quién el 25 de abril publicó una editorial resaltando la complejidad de los procedimientos, la burocracia excesiva, la falta de coordinación y el hecho de que el 40% de los ensayos no llegan a concluirse [2]. El 5 de mayo, durante una audiencia del Comité de Apropiaciones del Senado, que es el que decide el financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Tom Harkin (demócrata de Iowa), citó el informe y la editorial para expresar su preocupación por el programa de ensayos clínicos del NCI y su crisis inminente.

El NCI fue creado hace 55 años y periódicamente ha sido modificado, pero su programa de ensayos clínicos es sin duda la red más grande de ensayos clínicos que tiene el país. El programa incluye a 10 grupos cooperativos, más de 3.100 instituciones, 14.000 investigadores e inscribe a 25.000 pacientes anualmente. La industria farmacéutica, otras instituciones y centros de tratamiento de cáncer y el sistema de salud para los veteranos de guerra también realizan ensayos clínicos de productos contra el cáncer.

El programa ha sido la clave de muchos avances para el tratamiento de cáncer que se han realizado durante los últimos 50 años. Los ensayos han definido tratamientos efectivos para los cánceres infantiles, y las tasas de sobrevivencia que eran del 10% ahora son superiores al 80%. Sus ensayos clínicos sobre las etapas tempranas del cáncer de mama definieron el estándar para la cirugía de cáncer localizado. Otros ensayos clínicos realizados en grupo han establecido el estándar de tratamiento de muchos otros tipos de cánceres y han demostrado que los tratamientos coadyuvantes mejoran la sobrevivencia de muchos cánceres, ya que algunos medicamentos pueden prevenir el cáncer en pacientes con riesgo elevado de adenoma de colon, cáncer de mama, y cáncer de próstata. Este programa de ensayos clínicos ha tenido efectos muy positivos, y es crucial para el continuo avance en el tratamiento del cáncer.

Desafortunadamente el programa está sobredimensionado, es incómodo, ineficiente, lento, está sobre gestionado, y es caro. Los niveles de burocracia de las instituciones que participan en el programa, el NCI y otras agencias de gobierno enlentecen el proceso de revisión. Como media tardan tres años desde que se conceptualiza un ensayo hasta que se aprueba el protocolo. Los ensayos se quedan inconclusos por falta de pacientes, por falta de interés, por trabas administrativas, y por financiamiento inadecuado. Estos abandonos, en el mejor de los casos representan un derroche de recursos, y en el peor de los casos son un problema ético, ya se los pacientes incurren en riesgos sin que se obtengan resultados definitivos. El programa cuesta US$145 millones al año, pero el presupuesto ha permanecido estable durante los últimos años y desde 1999, si se ajusta por la inflación, se ha reducido en un 20%. Los investigadores clínicos piensan que el financiamiento es insuficiente para mantener la infraestructura que requiere el desarrollo de los ensayos clínicos, el sistema de inscripción, y un proceso de seguimiento adecuado.

Estos problemas no son nuevos. Los últimos tres directores del NCI han luchado para identificar estrategias de solución. Cada uno de ellos ha solicitado revisiones externas en las que pudieran basar sus recomendaciones, y la última fue la evaluación del IOM.

El análisis del IOM recomienda cambios en cuatro áreas: la velocidad y eficiencia de diseño, el lanzamiento e implementación de los ensayos clínicos; la innovación científica y en el diseño de los ensayos; la priorización, selección y el apoyo a los ensayos para que lleguen a completarse; e incentivos para incrementar la participación de médicos y pacientes. El informe del Institute of Medicine (IOM) identifica los problemas y propone soluciones, algunas de ellas fáciles de implementar y otras mucho más complicadas.

La iniciación de un protocolo está plagada de ineficiencias, superposiciones de supervisión, y falta de colaboración estandardizada entre los grupos de investigación y la industria. Hay redundancias en el proceso de revisión, y hay muchos comités de supervisión con objetivos y responsabilidades diferentes. Durante una de las modificaciones periódicas, el NCI creó un comité de asesores para establecer la lista de ensayos prioritarios. Estos comités estaban constituidos primordialmente por médicos-científicos que no realizan ensayos, quienes han incrementado la complejidad de los conceptos y enlentecido su aprobación sin mejorar las tasas de aprobación de ensayos. Los diferentes niveles de revisión para decidir el mejor ensayo clínico pueden ocasionar que los ensayos clínicos elegidos sean de menor interés para los pacientes y para los investigadores. El rápido avance de la ciencia puede hacer obsoleto un ensayo clínico de gestación lenta.

Para solucionar estos problemas, el IOM sugiere que se consoliden los procesos de trastienda que realizan los diferentes grupos que implementan el ensayo clínico, tales como los procesos administrativos, la gestión de los datos y de las formas estandardizadas, y el registro de los pacientes. El IOM también propone que se consoliden los diferentes grupos de colaboradores utilizando el proceso de revisión por pares. Esta consolidación reduciría la complejidad del sistema y también limitaría el número de ideas que podrían explorarse. El IOM cita el ejemplo de la consolidación de los grupos que realizan investigación en pediatría, pero la mayoría de los tratamientos para el cáncer pediátrico se descubrieron antes de que se diera esta consolidación. Entre las otras recomendaciones está el esfuerzo del Ministerio de Salud (Department of Health and Human Services) de simplificar y armonizar la supervisión por parte del gobierno y la regulación de los ensayos clínicos oncológicos – un objetivo difícil de alcanzar a corto plazo. Una sugerencia importante es que la FDA establezca e implemente un programa coordinado contra el cáncer, un paso que podría beneficiar a todos los ensayos clínicos contra el cáncer, no solo a los que realizan los grupos cooperativos.

En el segundo grupo de recomendaciones, el IOM dice que la estructura de los ensayos clínicos no puede permanecer fija. Para poder prestar los servicios médicos del siglo XXI será importante tener biomarcadores validados, repositorios de sustancias biológicas de gran calidad y bien documentados, y biobancos. Teniendo muchas terapias estandardizadas y unas 800 terapias en desarrollo, es obligatorio utilizar diseños de ensayos clínicos innovadores (Ver Cuadro) ya que se necesitan más ensayos clínicos de los que podrían realizarse siguiendo el diseño convencional. Tal como habían hecho en el pasado, los grupos cooperadores deben realizar estudios de eficacia comparativa. Los ensayos clínicos que financia la industria para conseguir el permiso de comercialización de un medicamento o dispositivo médico tienen menos probabilidades de incluir objetivos de largo plazo como la calidad de vida y sobrevivencia. El IOM identificó en un estudio anterior [4] la necesidad de realizar 100 estudios de eficacia comparativa para el tratamiento del cáncer.

Cuadro: Algunos diseños de ensayos clínicos innovadores

El tercer grupo de recomendaciones tiene que ver con mejorar la priorización, selección, apoyo y conclusión de los ensayos clínicos. Propone que el NCI se concentre más en facilitar y apoyar a los ensayos clínicos, y menos en supervisar y seleccionar. Otras recomendaciones tienen que ver con permitir que se inscriban pacientes en ensayos de elevada prioridad en cualquier centro participante, eliminando los lugares de bajo reclutamiento, e involucrando a defensores de los pacientes más creativamente en el diseño del protocolo para facilitar la aceptación del paciente a participar y el reclutamiento.

Además, el IOM recomienda que se incremente el financiamiento. El NCI invierte el 3% de su presupuesto en el programa de ensayos clínicos. La complejidad, las regulaciones y temas relacionados con el cumplimiento de los requisitos burocráticos han aumentado, pero el financiamiento ha permanecido estable desde 1999. El reembolso de US$2.000 por paciente compara desfavorablemente con los US$4.700 a US$8.450 que se paga en los ensayos financiados por la industria.

Las últimas recomendaciones se refieren a los incentivos para que los pacientes y los médicos participen en los ensayos clínicos. El éxito de este programa depende del aumento de la participación de pacientes, ya que menos del 5% de los pacientes elegibles participan en los ensayos. Entre los obstáculos a la participación pacientes se incluye el tiempo necesario, la falta de reconocimiento académico por su participación, la capacitación y insuficiente supervisión bien capacitada para los que realizan ensayos clínicos, y el reembolso inadecuado de los costos. Entre los obstáculos para los pacientes figura el miedo a los ensayos clínicos, la cobertura variable de los gastos relacionados con el ensayo y la ignorancia sobre las opciones a los ensayos clínicos, la complejidad de los requisitos de elegibilidad, y la distancia geográfica a los lugares donde se realizan los ensayos. Muchos de estos problemas pueden rectificarse mejorando la cobertura de los programas públicos (Medicare y Medicaid), los códigos de procedimientos, y a través de herramientas electrónicas que provean información sobre los ensayos clínicos disponibles.

Las recomendaciones del IOM podrían mejorar significativamente el programa de implementación de ensayos clínicos para que respondan a las necesidades de la medicina oncológica del siglo XXI. El informe sugiere que la implementación aislada de las recomendaciones no tendrá el impacto deseado. Pero lo perfecto no debe ser enemigo de lo bueno, y muchas de las recomendaciones pueden implementarse sin tener que realizar largas y complicadas negociaciones con muchos involucrados.

En 1997, este programa cooperativo fue evaluado en el informe Armitage [5], y las recomendaciones fueron muy parecidas a las de este informe del IOM. Ojala que el director del NCI empiece a implementar alguna de las soluciones que se han identificado.

Referencias

1. IOM. A national cancer clinical trials system for the 21st century: reinvigorating the NCI Cooperative Group Program. Washington, DC: The National Academies Press, 2010.

2. Faltering cancer trials. New York Times, 24 de abril de 2010. (Accessed June 10, 2010, at http://www.nytimes.com/2010/04/25/opinion/25sun1.html )

3. Barker AD, Sigman CC, Kelloff GJ, et al. I-SPY 2: an adaptive breast cancer trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy. Clin Pharmacol Ther 2009;86:97-100.

4. Institute of Medicine. Initial national priorities for comparative effectiveness research. Washington, DC: The National Academies Press, 2009.

5. National Cancer Institute. Report of the National Cancer Institute Clinical Trials Program Review Group. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1997. (Accessed June 11, 2010, at http://deainfo.nci.nih.gov/advisory/bsa/bsa_program/bsactprgmin.htm