El viernes, a medida que se difundía la noticia de que la FDA había aprobado la comercialización de Emflaza (deflazacort), de Marathon Pharmaceuticals, como medicamento huérfano para la distrofia muscular de Duchenne, su CEO Jeff Aronin tomó la ofensiva con su plan de vender el medicamento a US$89.000, provocando que los que han estado siguiendo el comportamiento de la industria escrutinaran esa decisión.

Aronin utilizó los argumentos que se han convertido en guía estándar para las compañías acusadas de manipular los precios. Dijo a reporteros de varias publicaciones, incluyendo el Chicago Tribune y el Wall Street Journal, que dados los costos de I + D de deflazacort, pasarían años antes de que el medicamento fuera rentable para Marathon. Y, al igual que el fundador de Turing, Martin Shkreli, involucrado en la controversia por el precio de Daraprim, prometió que los pacientes estarían protegidos y que los financiadores cubrirían su costo.

El viernes, Aronin sostuvo una conversación por Internet con los padres, durante la cual dijó “Tuvimos que empezar desde cero con la FDA” y aseguró a las familias que sus gastos de bolsillo serían “de cero a bajo costo” y que el precio para los financiadores estaba basado en la investigación que la empresa había tenido que hacer.

“Fue un trabajo duro”, dijo a los padres, “pero hicimos todos esos ensayos”.

Sin embargo, muchos de los ensayos que citó probablemente sólo costaron unos pocos cientos de miles de dólares. Aunque esta información forma parte del rompecabezas, no se incluyó en la defensa de Marathon. Y usted no se enterará de nada a través de la FDA, que ayudó activamente en cada paso, acelerando la aprobación de un medicamento que ha estado disponible en el extranjero a un costo muy inferior, y además le otorgó un bono que fácilmente podría hacer que Marathon empezara a percibir ganancias de la noche a la mañana.

¿Como Shkreli?
Se ha dicho que una diferencia entre Aronin y Shkreli – quién recientemente señaló que Aronin y Ovation, que él vendió a Lundbeck por US$900 millones, “inventaron aumentos de precios” – es que Shkreli simplemente subió el precio de un medicamento antiguo por el que había pagado US$55 millones. Mientras que Aronin invirtió en un programa de desarrollo de un medicamento barato, genérico, que se ha utilizado alrededor del mundo durante décadas, para lograr que la FDA aprobara su comercialización en EE UU por primera vez.

La empresa, sostuvo Aronin, realizó 17 estudios preclínicos y clínicos para obtener el permiso de comercialización de este fármaco, además de dos estudios más antiguos. El ensayo pivotal fue terminado originalmente en 1995, antes de que su patrocinador lo abandonara. Pero el CEO se negó a detallar los costos reales de investigación. (Aronin y Marathon también se han negado a responder a varias solicitudes de entrevista).

El viernes, sin embargo, Marathon dió un paso más con los padres de los niños afectados por la enfermedad de Duchenne, con quienes ha estado en comunicación desde que Arorin empezó a preparar la comercialización del medicametno que ahora ha sido aprobado para los niños afectados por la distrofia muscular de Duchenne de 5 años y mayores. En una charla por Internet, Aronin publicó una diapositiva del programa de ensayos clínicos, tanto preclínicos como clínicos, de deflazacort.

El seminario fue organizado por Parent Project Muscular Dystrophy, uno de varios grupos de padres que recibe financiamiento de Marathon y que también publicó un enlace al evento.

La diapositiva cita los dos estudios antiguos de eficacia que adquirieron, y los detalles de nueve estudios preclínicos, incluyendo un ensayo en monos y dos en ratas.

El programa clínico de Marathon no involucró nuevos estudios pivotales, los principales impulsores de los costos de I + D.

Hubo proyectos como un estudio de interacción entre fármacos y un estudio ADME (un estudio estándar de absorción, distribución, metabolismo y excreción) y así sucesivamente. También comenzaron un programa de acceso extendido, por el que trataron a más niños con el esteroide antes de que se comercializara el producto en EE.UU.

Marathon Slide

Los costos de fabricación de este medicamento son claramente una fracción de lo que Marathon cobrará, teniendo en cuenta su precio actual en el Reino Unido y Canadá.

Entregué la diapositiva a dos expertos en ensayos clínicos, Bernard Munos, un veterano de Eli Lilly que ahora dirige InnoThink, y David Grainger, quien fundó varias compañías de biotecnología desde su base en Medicxi en Londres. Ambos evaluaron los costos de lo que se necesitaría para ejecutar este tipo de programa.

¿Cuanto costaron realmente?
Munos y Grainger tuvieron una cifra final no muy lejana de lo que Shkreli pagó por Daraprim. Pero tienen dos puntos de vista claramente distintos sobre los costos de investigación.

Munos preguntó a G. Sitta Sittampalam, otro veterano del desarrollo de medicamentos de Lilly que ha estado estrechamente involucrado con el programa de Terapéutica para Enfermedades Raras y Olvidadas del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translatorias del NIH y con el programa del Centro Medico Universitario de Kansas para estudiar si algún medicamento existente puede tratar la leucemia.

“Según su experiencia -dice Munos- el trabajo preclínico de Emflaza (los 9 estudios de toxicología que están en rojo en su diapositiva) podría estimarse en US$5-10 millones, y el programa de desarrollo clínico en US$50-60 millones”.

“Los estudios de los años 90 que Marathon adquirió probablemente eran baratos (<US$5 millones), ya que eran datos antiguos que básicamente no tenían valor cuando fueron adquiridos; y según ha admitido el CEO de Marathon se tenía que hacer mucha limpieza para que fueran utilizables. Eso quiere decir que el paquete completo costó unos US$65-75 millones”.

Grainger, que se especializa en empresas biotecnológicas de bajo costo, buscó los estudios que pudo encontrar en línea, hizo los cálculos para cada estudio y concluyó que todo esto podía hacerse por mucho, mucho menos. Pero su valoración inicial para la compañía también esta cerca de los US$55 millones que Shkreli pagó por Daraprim, antes de activar su bien documentada estrategia para abusar del sistema.

Según Grainger, todo el trabajo preclínico de Marathon podría hacerse por menos de US$2 millones, incluyendo US$600.000 por un estudio de toxicidad en monos de 9 meses. El programa clínico es más difícil de calcular, pero si se incluye una cantidad máxima de US$400.000 para un estudio ADME en EE UU, US$400.000 para un estudio sobre el efecto de los alimentos y US$720.000 para el estudio de extensión, no es difícil observar que el presupuesto de Marathon fue bajo. Agregó, sin embargo, que era difícil calcular lo que costaría el estudio comparativo de Calcort – el medicamento que se vende en el Reino Unido – ya que no figura en clinicaltrials.gov.

Además hay que añadir los costos administrativos (overhead). A Medicxi le gusta operar compañías virtuales y estima que si él hubiera estado encargado, hubieran reservado US$2 millones para gastos generales, más US$500.000 para ayudar con los gastos regulatorios externos. “Probablemente ellos utilizaron un equipo más grande que el que habríamos usado nosotros”, añadió.

“Así que esto suma un total de poco más de US$6 millones”, señala en el desglose, “que parece aceptable. Si alguien acudiera a Medicxi proponiendo ese plan operativo y propusiera recaudar US$ 10 millones para hacerlo, nos parecería una cantidad generosa, pero probablemente no escandalosa, de dinero. Si alguien me dijera que los iba a costar mucho más de US$10 millones, ¡me reiría y les diría que deben hacerlo mal! “.

“En cuanto a su última pregunta, por supuesto, no puedo estimar lo que la licencia para utilizar los datos de eficacia podría haber costado. Es decir, como usted dice, puede ser cualquier cosa. Pero si Marathon hubiera acudido a Medicxi con esta propuesta y hubiera sugerido una valoración pre-monetaria de más de US$25 millones probablemente no habríamos aceptado. Otros podrían ser más generosos, pero me resulta difícil creer que pagaron más de US$50 millones”.

La solución al 1%
Para poner estas estimaciones en otro contexto, a la industria farmacéutica le gusta usar cifras que muestran que el costo promedio de desarrollar un producto nuevo es de alrededor de US$2.600 millones por producto comercializado. Según las estimaciones que obtuve, el costo de I + D para Maratón – o su valoración inicial – habría sido significativamente inferior a entre 1% y 3% de esa cifra.

Marathon afirma que su precio de lista de US$89.000, después de los descuentos se quedará en US$54.000 al año. Utilizando el precio neto más bajo, el presupuesto de I + D estimado por Munos – equivaldría a tratar a menos de 1.400 pacientes en el transcurso de un año, o aproximadamente el 8% del mercado. Si utiliza los números de Grainger, se necesitarían menos de 200 pacientes para cubrir un el costo de I + D al precio neto mencionado.

Si utilizamos el precio de lista, se necesitaría tratar durante un año a un máximo de 115 pacientes para cubrir la estimación de I + D de Grainger, y eso sin vender el vale de revisión prioritaria que obtuvieron de la FDA con la aprobación de este medicamento – que fácilmente podría valer mucho más que la totalidad del presupuesto de investigación, incluyendo los gastos de administración de Marathon.

Unos cuantos padres de niños con distrofia muscular de Duchenne han recurrido durante años a Masters Global en el Reino Unido para comprar ese medicamento – un esteroide que ha estado disponible durante décadas en Canadá, Reino Unido, etc. – por alrededor de US$1.200 al año. Pero una vez la FDA aprobó el medicamento, esa y otras alternativas para acceder al mismo desaparecieron. Ahora, para obtener este esteroide, tendrán que usar el suministro de Marathon o encontrar una manera de eludir la ley.

Para las personas que vieron aumentar el precio de la noche a la mañana en un 6.000%, el cambio sonó a especulación. Este aumento fue parecido al de 5.000% de Daraprim (Turing) que ocasionó que Shkreli tuviera que declarar frente al Congreso de EE UU. El precio al por mayor que ha establecido la compañía también es incómodamente cercano a los controvertidos precios de seis cifras de muchos productos oncológicos cuyos estudios clínicos han durado años, y cuyos resultados han sido publicados en articulos revisados por pares.

“Ellos sostienen que el medicamento va a ser gratis para las familias, sin costos de bolsillo”, dice Christine McSherry, directora de la Fundación Jett que defiende el producto de Sarepta, Exondys 51. “Pero nos afecta a todos, a todos nosotros. Va a tener repercusión en nuestras primas de seguros” y podría repercutir en los topes máximos de cobertura (de por vida) de los seguros de salud de las familias que tienen niños afectados por la enfermedad de Duchenne. Ahora Marathon los está obligando a agregar un medicamento de US$89.000 dólares a un medicamento que cuesta anualmente US$300.000, añade, que “al final no es más que un esteroide”.

Según su propia estimación, Marathon está aumentando el costo de un medicamento que era de US$2,04 por pastilla a US$148,33, un incremento de más del 7.000%.

“Con un precio de US$10.000, vamos, todavía ganarían dinero”, dice McSherry. “Me disgusta”.

¿Qué tan grande es este mercado?
Los grupos de defensa de los pacientes dicen que entre 15.000 y 20.000 chicos sufren de enfermedad de Duchenne en EE UU, una enfermedad que primero los discapacita y luego los mata lentamente. Deflazacort se ha convertido en una terapia estándar en este grupo porque es bien sabido que es eficaz para aumentar la fuerza, como la mayoría de los esteroides, con menos aumento de peso.

Según la presentación que Aronin hizo el viernes a los padres de niños afectados por la enfermedad de Duchenne, deflazacort sólo está disponible para menos del 10% de los pacientes, y el resto no podrá obtenerlo y se verá obligado a usar prednisona.

“Esperemos que esto sea sólo un comienzo”, dijo Aronin el viernes. “Más del 90% de los pacientes no tenían acceso a este medicamento”.

Muchos médicos se resistieron a prescribir un medicamento no aprobado, al igual que muchas madres que también se resistieron a utilizar un medicamento sin la aprobación de la FDA, afirmó. “E incluso, por desgracia, el costo” fue un factor. “La mayoría de los pacientes no tenían acceso a este medicamento”.

Su aprobación era la única forma de obtener acceso a esta droga, insistió. Sí, agregó, tardamos más de 6 años, “fue díficil … La razón por la que obtuvimos el permiso de comercialización fue para que todo el mundo tuviera acceso al producto”. Y ahora estará disponible por poco o ningún costo, a través de un productor seguro y confiable.

Tim Cuniff, videpresidente ejecutivo de desarrollo de medicamentos en Marathon dijo a los padres el viernes “Tuvimos que hacer muchos otros estudios” para satisfacer a la FDA. El estudio sobre el efecto de los alimentos no mostró ningún efecto de los alimentos sobre la dosis. El estudio Calcort analizó la sustitución del medicamento que se importaba desde del Reino Unido, y encontró niveles similares en sangre con su versión de deflazacort.

¿Qué pasa con los pacientes de menos de 5 años para los que el medicamento no ha sido aprobado?

Cuniff sugirió repetidamente que los menores de 5 años también pudieran obtener el medicamento.

“Esperamos que las compañías aseguradoras cubran el costo de la prescripción, especialmente para los pacientes que ya están tomando el medicamento”, agregó, explicando cómo la compañía planeaba lanzar un ensayo con niños pequeños. “Vamos a manejarlo caso por caso”, agregó, utilizando el mecanismo de uso compasivo de la droga con flexibilidad.

Deflazacort: un medicamento de grandes ventas
Sin embargo, McSherry dice que, según su experiencia personal de trabajo íntimo con la comunidad de personas afectadas por Duchenne, la cifra de pacientes que hasta la fecha ha obtenido deflazacort parece estar muy subestimada. Ninguno de los padres con los que habla ha tenido los problemas que Marathon menciona para obtener el medicamento. Después de haber consultado regularmente con los padres de niños afectados por la enfermedad de Duchenne sobre deflazacort, McSherry estimó inicialmente que entre el 40% y el 50% de los niños ya están tomando deflazacort y ahora se verán obligados a obtenerlo de Marathon, luego redujo la estimación al 25%.

Pero ahora no hay garantía de que puedan permanecer en tratamiento con deflazacort, añade, sobre todo si las aseguradoras requieren que usen prednisona, un esteroide genérico que en EE UU se vende a centavos por pastilla. Y eso también plantea grandes problemas para los pacientes, ya que la prednisona -que no está aprobada para la distrofia muscular de Duchenne – claramente no es el esteroide preferido para esa enfermedad.

Si la mitad de todos los pacientes estadounidenses reciben el esteroide de Marathon, eso representa por lo menos US$405 millones brutos al año – US$33,7 millones mensuales- utilizando su precio neto anual más bajo de US$54.000. El mercado total podría ser superior a un millón de millones de dólares por año.

Debido a que la FDA le otorgó el estatus de huérfano, Marathon tiene un acuerdo de exclusividad de 7 años para deflazacort. Sobre la base del precio al por mayor de la compañía de US$89.000 dólares, ese mercado tiene un valor de hasta US$12.600 millones en total.

El bono de revisión prioritaria otorgado por la FDA al aprobar su comercialización – en reconocimiento a su condición de enfermedad rara – cubriría todos los costos de I + D de Marathon al instante, aunque no llegue a obtener el precio de US$350 millones que Abbie pagó por uno de esos bonos en 2015.

Deflazacort no estará entre los medicamentos que más beneficios aporten. Pero basándonos en estimaciones de expertos, cuando todo esté en marcha, tiene el potencial de aportar en sólo unos pocos meses mucho más de lo invertido en investigación.

Eso es algo, sin embargo, que nunca revelará Marathon.