Los Comités de Ética, para mejorar el estándar de los ensayos clínicos Fase I en humanos, deben fijarse tanto en la perspectiva de éxito clínico del medicamento como en su seguridad.

En enero del año pasado, en Francia, cinco personas que participaban en un ensayo clínico de Fase I sufrieron graves trastornos neurológicos. Al investigar lo sucedido se detectaron procedimientos que comprometían la seguridad del paciente impidiendo la detección oportuna de problemas de seguridad, como aumento brusco de la dosis y administración demasiado seguida de las dosis.

Se ha hablado mucho de cómo evitar este tipo de eventos pero otro problema, que no ha sido discutido y que también afecta la seguridad de los participantes en estos ensayos, es la necesidad de establecer si el tratamiento experimental es lo suficientemente promisorio para ser testado en humanos.

Cuando al investigar los eventos de enero 2016 la agencia francesa del medicamento (ANSM) solicitó la información que el patrocinador del ensayo (Bial) había proporcionado a los comités de ética y a los investigadores, encontró que menos de dos páginas del documento de 63 páginas entregado a los investigadores (Investigator Brochure) presentaban evidencia de la actividad farmacológica del medicamento. Solo incluían dos estudios y ambos tenían problemas. Uno de los estudios mostraba que otro producto aliviaba mejor el dolor en animales que el producto que se iba a testar, pero esta información no se había incluido en el resumen. Los dos estudios preclínicos habían mostrado que el producto tenía un efecto positivo moderado. Sin embargo, durante los ensayos con ratones se habían utilizado dosis muy distintas, lo que impedía predecir la dosis con mayor probabilidad de éxito en humanos.

Según informes de prensa, varios investigadores independientes concluyeron que ese producto no debería haberse testado en humanos porque había al menos cinco productos que utilizaban un mecanismo de acción muy parecido y habían fracasado al testarse en humanos.

Los autores de este artículo son bioeticistas y en su experiencia, antes de autorizar la experimentación en humanos, se pone poco énfasis en analizar la información existente sobre la eficacia de los productos nuevos.

No se tiene en cuenta la eficacia
Si antes de empezar los ensayos clínicos en humanos se hiciera una evaluación más detallada de su potencial clínico se reducirían las tasas de fracaso y los costos de I&D. Más de la mitad de los medicamentos que se testan en estudios de Fase II y Fase III fracasan porque no logran demostrar eficacia clínica.

Las agencias reguladoras de EE UU y Europa evalúan la seguridad de los productos antes de autorizar la realización de ensayos clínicos en humanos, pero no solicitan información sobre su posible eficacia. Según Robert Temple, del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, la agencia deja que el patrocinador del estudio decida si un producto experimental tiene la posibilidad de tener efectos positivos en humanos. “No recuerdo ningún caso en que la FDA haya negado la realización de un ensayo Fase I por considerar que las posibilidades de éxito eran bajas”. La EMA, tampoco evalúa la posible eficacia clínica del producto.

El ALS Therapy Development Institute, que estudia la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), ha concluido que varios productos que fracasaron al estudiarse en humanos, se habían testado en humanos en base a los resultados de estudios preclínicos en animales, que ellos mismos habían realizado, y que estaban mal diseñados o mal implementados (Perrin, 2014).

Según Rice (2008) los estudios preclínicos, sin importar en campo de la ciencia médica, suelen tener problemas de diseño, implementación y reporte. Varios investigadores han dicho que la magnitud del efecto que se documenta en muchos estudios preclínicos no logra reproducirse (Steward et al, 2012), o se ha obtenido en circunstancias con poca relevancia clínica (Henderson et al, 2015). Por ejemplo, muchos de los productos para proteger el cerebro después de un accidente cerebrovascular (ACV) se han testado en humanos en base a estudios en animales que han mostrado efectos débiles, o se han realizado en condiciones clínicas poco realistas, como por ejemplo sin tener en cuenta el tiempo que suele transcurrir entre el ACV y la aplicación del tratamiento (Ginsberg, 2005).

No es frecuente que los ensayos clínicos Fase I acaben en tragedia (Johnson et al, 2016). Según EMA (Bonini et al, 2016) solo dos de los 3.100 ensayos clínicos de Fase I en humanos que desde 2005 ha supervisado la agencia han tenido consecuencias serias para los participantes. Sin embargo, los ensayos de terapias inefectivas representan una carga para la sociedad. Los pacientes e investigadores que participan en estos ensayos no están disponibles para otros estudios más prometedores. Los recursos que se invierten en estos ensayos encarecen el costo de los medicamentos.

Además, según los principios éticos que rigen la investigación clínica, los investigadores se deben asegurar de que los riesgos para los participantes son razonables comparados con los posibles beneficios. La responsabilidad de verificar que se cumpla este principio ha sido delegada por las agencias reguladoras a los Comités de Ética (CEIs). Por definición, exponer a pacientes a productos no aprobados, pruebas diagnósticas y otros inconvenientes solo se justifica en función de la capacidad del estudio para avanzar el conocimiento y los tratamientos. La evidencia que requieren las agencias reguladoras antes de permitir que el estudio se realice en humanos, test de toxicidad y de dosis en animales, no provee esa evidencia. Sin embargo, frecuentemente, los CEIs creen que el que la agencia reguladora apruebe un ensayo es un indicador confiable de que el producto promete ser útil desde el punto de vista clínico.

Potenciar la Ética
Para solucionar el problema se pueden hacer varias cosas. Para empezar, los documentos que los patrocinadores del ensayo presentan a la agencia reguladora y a los CEIs deben incluir los resultados negativos y desfavorables de los estudios en animales, si existen. También deben incluir resúmenes de los resultados de los ensayos clínicos con otros productos de la misma clase. Para asegurar que los patrocinadores no seleccionan únicamente los resultados que les favorecen, se puede exigir que incluyan una frase declarando que toda la información preclínica y clínica que incluyen sobre el potencial clínico del producto es completa y está libre de sesgo. Tras leer los documentos de la empresa, los investigadores, editores de manuscritos y revisores externos, deben tener la capacidad para solicitar información adicional.

Los estudios en humanos solo se deben iniciar después de que expertos, independientes de la industria, hayan analizado con detalle la evidencia preclínica. Los CEIs no suelen tener la capacidad ni los recursos para hacer esta evaluación.

Sugerimos la creación de un consejo asesor para los estudios de Fase I que incluya a científicos y eticistas (FIH). Hay algunos precedentes, por ejemplo, el comité asesor de recombinación de DNA (The Recombinant DNA Advisory Committee) ha estado evaluando riesgo y eficacia desde que en 1989empezó a evaluar estudios de transferencia genética. Otro ejemplo es el SMART IRB Reliance Platform del centro nacional para avanzar la ciencia translacional (National Center for Advancig Translational Sciencies); el CEI central del instituto nacional para estudios del cáncer (National Cancer Institute); y el proceso de revisión 407 de algunos ensayos clínicos pediátricos que utiliza la oficina de protección de la investigación en humanos (OHRP).

El FIH incluiría subcomités especializados en las diferentes áreas clínicas, y sus evaluaciones se entregarían como parte de la documentación que se distribuye a los investigadores y CEIs.

Como la información que presentan los patrocinadores de ensayos clínicos con frecuencia incluye información comercial que las agencias reguladoras pueden proteger, este comité científico debería formar parte de las agencias reguladoras.

La evaluación sobre el potencial clínico del producto debe hacerse de forma rigurosa y estructurada. Debe inducir a los revisores a considerar toda la evidencia, de la forma más amplia posible, y a verificar si los efectos positivos detectados durante las fases preclínicas pueden reflejar la presencia de sesgo (Kimmelman y Henderson, 2016). La Asociación Internacional de Investigación con Celulas Madre (The International Society of Stem Cell Research) ha hecho una propuesta similar para los estudios con células madre (Kimmelman et al, 2016).

Los críticos pueden alegar que la propuesta requiere aumentar la inversión en regulación. Sin embargo, la revisión centralizada podría disminuir los costos y la carga del investigador (Wagner et al, 2010). Otra objeción es que puede aumentar los costos de I&D. Nosotros pensamos que estos costos se verían compensados por los ahorros en las fases más tardías del proceso de desarrollo, cuyos costos suelen ser más elevados.

Otros pueden decir que el panel podría impedir que se hicieran estudios con productos promisorios. Sin embargo, los autores no exigen que la evidencia preclínica sea indiscutible, simplemente recomiendan que se analice con cuidado para que se pueda hacer una evaluación ética apropiada. Hay enfermedades en que los resultados en animales no se pueden aplicar a seres humanos, y cuando no hay ningún tratamiento disponible se puede justificar la experimentación en humanos con menos evidencia de seguridad y eficacia.

Hay que abandonar la idea de que los sistemas de supervisión existentes son suficientes para proteger a los participantes en ensayos clínicos Fase I o para facilitar el avance científico.