El mismo equipo de autores principales ha realizado tres revisiones de larga duración de Cochrane que se centran en la prevención de la influenza en adultos sanos, niños sanos y ancianos. El protocolo de revisión más antiguo se publicó por primera vez hace 20 años.

Con el paso de los años, las revisiones han ido acumulando pruebas y se ha logrado una estabilidad cada vez mayor en sus conclusiones. ‘Estable’ es un término que se utiliza en las publicaciones para indicar que es poco probable que los resultados cambien con la inclusión de nuevos estudios, es decir, hay mucha certeza en los resultados.

Las revisiones de la vacuna contra la influenza presentan una situación algo diferente. Los lectores notarán que hay algunos resultados importantes donde tenemos poca o ninguna información. También pueden ver que para algunas medidas de influenza y ‘enfermedad similar a la influenza’ (ILI), tenemos evidencia de baja certeza. Hemos llegado al punto en que la evidencia no muestra nada diferente a lo que ha venido mostrando durante varios años. Tenemos diversos grados de certeza sobre los efectos de la vacunación contra la influenza y la ILI, pero persiste un vacio en nuestra comprensión sobre cómo las vacunas afectan las consecuencias de la influenza. Para cada revisión, el impacto de los estudios individuales se documenta en el Cuadro resumen 1 “Estudios incluidos en las diversas versiones de esta revisión y su impacto en nuestras conclusiones”. Este mes, las tres revisiones aparecen en su último formato actualizado y estabilizado [1,2,3]. Aunque no creemos que su actualización periódica complete el conocimiento, nuestra decisión de estabilizar es condicional. Las tres revisiones no se actualizarán nuevamente a menos que se cumplan ciertos criterios.

En primer lugar, si se realiza otro ensayo clínico que cumpla los criterios de inclusión. Recientemente se han realizado pocos ensayos de interés, ya que algunos consideran que la comparación con un control inactivo no es ético. En los ancianos, el último ensayo completo data de hace casi dos décadas. Nuestras búsquedas no han podido encontrar ensayos en curso relevantes.

Una segunda condición es la introducción de una nueva generación de vacunas, que utilicen nuevas tecnologías. Esto es posible dado que se están desarrollando varias tecnologías nuevas, como las vacunas que contienen fragmentos del “tallo” del antígeno de la hemaglutinina en la superficie del virus (las llamadas vacunas específicas del tallo) [4].

La tercera condición es más compleja: si se desarrolla y se testa un nuevo paradigma causal para ILI e influenza. Actualmente, se necesita una infrastructura muy grande a nivel mundial para cada año ir produciendo nuevas vacunas para abordar los cambios de los antigenos virales, y para abordar la débil persistencia de la respuesta de anticuerpos en los individuos. Sin embargo, los programas de selección y producción de vacunas se basan en suposiciones etiológicas que no son ni explicativas ni predictivas, como se muestra en nuestras revisiones.

En general, el conjunto de datos más grande que se ha acumulado hasta la fecha proviene de ensayos realizados en la población con menos probabilidades de beneficiarse de las vacunas, pero con mayor probabilidad de producir inmunidad: adultos sanos. En los ensayos en adultos sanos, una alta respuesta serológica se combina con un efecto clínico muy pequeño (71 adultos sanos deben vacunarse para evitar que uno de ellos tenga gripe). Este efecto débil no puede explicarse simplemente por la falta de coincidencia de los antígenos vacunales con los virus salvajes. Se observa un efecto mayor en niños mayores de dos años (cinco niños necesitan vacunarse para prevenir un caso de influenza, aunque existe una gran incertidumbre en torno a estas estimaciones). Hay poca evidencia sobre la prevención de complicaciones, la transmisión o el tiempo que los afectados tienen que dejar de trabajar. Otras revisiones han sacado conclusiones similares [5].

Durante la estabilización, actualizamos la evidencia de los estudios aleatorizados, pero por primera vez decidimos no actualizar la gran base de datos observacionales. El conjunto de datos observacionales sigue apareciendo en las revisiones, pero solo como un registro histórico de versiones anteriores. Los estudios observacionales se incluyeron en las revisiones hace más de una década con la esperanza de que pudieran proporcionar datos de daños a largo plazo y poco frecuentes, y mejorar la validez externa de la evidencia del ensayo. Resultó ser de tan baja calidad que sus conclusiones no fueron concluyentes ni confiables.

El ejemplo más importante es el estudio de casos negativos para evaluar la eficacia de la vacuna contra la influenza post hoc (es decir, después de una temporada de influenza) mediante la recopilación de datos de un programa de vigilancia. Este diseño del estudio, que es similar a un estudio de casos y controles, selecciona casos de influenza (casos de ILI que dieron positivo para influenza) y controles (casos de ILI que dieron negativo) y calcula la odds ratio (OR) relevante de exposición a la vacuna de esa temporada. La estimación de la eficacia de la vacuna se deriva de esta OR utilizando una fórmula estándar (eficacia de la vacuna = 1 – OR%).

Sin embargo, a pesar de su popularidad institucional [6,7] estudios con diseños de casos negativos tienen una importancia limitada para la salud pública porque el diseño no prueba la eficacia en el mundo real, sino la eficacia de la vacuna en el laboratorio (la capacidad de la vacuna para generar un resultado negatico en la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]). Tanto los casos como los controles son sintomáticos, por lo que cualquier prevención se centra exclusivamente en la negatividad de PCR.

Además, no se pueden derivar medidas de efecto absolutas en la salud pública (como la reducción absoluta del riesgo [ARR] y su medida recíproca, el número necesario de personas que hay que vacunar para prevenir un caso [NNV]) porque las tasas de infección y circulación viral no son parte del cálculo de las estimaciones del efecto. También hay problemas con los supuestos matemáticos de este diseño (para más detalles, consulte las revisiones). Los estudios de casos negativos ilustran el acercamiento estrecho y retrospectivo para estudiar los virus de la influenza a expensas de la ILI general – el grupo de enfermedades que interesa a los pacientes y sus médicos. El cálculo retrospectivo de las estimaciones relativas de la eficacia en el laboratorio puede ser de interés para la toma de decisiones futuras sobre la composición de las vacunas, pero su relevancia para las decisiones cotidianas parece cuestionable.

La suposición subyacente de que la vacuna contra la influenza no afecta el riesgo de tener una infección no-influenza no concuerda con un informe reciente del seguimiento de un ensayo de Cowling et al. [8]. En 115 participantes, los que recibieron vacunas trivalentes contra la influenza tenían mayor riesgo de infección respiratoria aguda, asociada a infección confirmada por el virus respiratorio sin influenza (RR, 4,40; IC del 95%, 1,31-14,8) en comparación con los receptores de placebo. Los agentes fueron principalmente rinovirus y coxsackie / echoviruses; los episodios de ILI ocurrieron poco después del pico de actividad de la influenza.

El registro anual vigente de vacunas candidatas contra la influenza se basa en su capacidad para desencadenar una buena respuesta de anticuerpos. Pero las respuestas de anticuerpos son malos predictores de protección en el mundo real. Este es otro ejemplo del uso de resultados intermedios en biomedicina, donde el impacto en los resultados clínicamente importantes sigue sin medirse o no se han demostrado en ensayos aleatorizados: complicaciones y muertes por influenza.

La respuesta simple es que no entendemos cuál es el objetivo. ¿Cuál es la amenaza de la influenza y qué podemos esperar de las vacunas?

El Programa Mundial de Influenza (GIP) de la OMS con su Sistema Global de Vigilancia y Respuesta a la Influenza (GISRS) es una red compleja de 143 centros nacionales de referencia y laboratorios especializados en 113 estados que monitorean los virus circulantes de la influenza. GISRS fue ideado y desarrollado para guiar la producción anual de la vacuna contra la influenza, y se hace hincapié principalmente en los virus de la influenza, sus variantes y las cepas emergentes.

Sin embargo, no existe un sistema confiable para monitorear y cuantificar la epidemiología y el impacto de ILI, el síndrome que se presenta clínicamente. Pocos estados producen datos confiables sobre el número de consultas médicas u hospitalizaciones por ILI, y ninguno relaciona estos datos con la proporción de las ILIs que se deben a influenza. No sabemos con certeza cuál es el impacto de las ILI, ni el impacto de la proporción de ILI causada por la influenza.

Los estudios prospectivos que distribuyen la positividad a la variedad de virus que probablemente causan ILI son poco frecuentes, ya que el interés se centra en la influenza. La cifra estándar que se suele citar de 36,000 muertes anuales en EE UU se basa en la categoría de “muertes respiratorias y circulatorias”, que incluye todos los tipos de neumonía, incluyendo las secundarias a la ingestión de meconio o a infecciones bacterianas. Más recientemente, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE UU han propuesto estimaciones de impacto que oscilan entre 3,000 y 49,000 muertes anuales. Cuando se cuentan los certificados de defunción reales, las muertes por influenza en promedio son poco más de 1,000 por año. Entonces, la amenaza real es desconocida (pero probablemente sea pequeña) y también lo es la estimación del impacto de la vacunación.

La incertidumbre sobre la etiología de la ILI, su naturaleza caprichosa y la débil correlación entre inmunidad y protección, apuntan a posibles factores causales o concurrentes en la génesis de la ILI y la gripe. En otras palabras, la positividad del virus puede ser solo uno de los factores necesarios para que un caso de influenza o ILI se manifieste.

Esperamos ver si alguien tiene el interés o el coraje de desarrollar formas efectivas para controlar los síndromes virales de las vías respiratorias altas. Mientras tanto, nuestras revisiones seguirán siendo un testimonio del fracaso científico de la industria y los gobiernos para proporcionar los resultados clínicos más importantes para los pacientes.