Somnolencia excesiva y daños cardiovasculares graves.

EVALUACIÓN: NO ACEPTABLE

Según cinco ensayos clínicos con aproximadamente 1.800 niños y adolescentes con trastorno de déficit de atención e hiperactividad, la guanfacina en monoterapia o en combinación con una anfetamina no ha probado su eficacia en mejorar las relaciones familiares y sociales. Por otra parte, presenta efectos adversos frecuentes y en ocasiones graves que incluyen somnolencia, hipotensión, bradicardia y síncope. La guanfacina es un fármaco a evitar.

Intuniv – comprimidos de guanfacina
1 mg, 2 mg, 3 mg o 4 mg de guanfacina por comprimido de liberación prolongada
Agonista alfa-2 adrenérgico
Indicación: “trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TADH) en niños y adolescentes de 6 a 17 años cuando los estimulantes no son adecuados, no se toleran o han mostrado ser ineficaces (…) como parte de un programa de tratamiento integral del TDAH”. [procedimiento centralizado de la UE]

Comparar antes de decidir
En niños, el diagnóstico del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TADH) se basa en síntomas inespecíficos: falta de atención, inquietud e impulsividad. La línea entre el TADH y el comportamiento normal en la infancia resulta algo vaga. Las consecuencias principales son la perturbación de las relaciones familiares y sociales, así como del rendimiento escolar [1,2].

Un programa de tratamiento integral que incluye medidas psicológicas, educativas y posiblemente sociales, resulta de utilidad para la mayoría de los niños. La terapia farmacológica raramente es necesaria y debería reservarse para niños cuyo comportamiento tiene consecuencias problemáticas [1,2].

En los raros casos en que la terapia farmacológica resulta adecuada, la anfetamina metilfenidato produce mejoras a corto plazo en las relaciones familiares y con los profesores y, hasta cierto grado, en el rendimiento escolar. No es efectivo en aproximadamente una cuarta parte de los niños [1,2,3]. El metilfenidato tiene muchos efectos adversos, en ocasiones graves, incluyendo trastornos neuropsiquiátricos y cardiovasculares. También se han notificado casos de hipertensión pulmonar, valvulopatías y muerte súbita [1,2,4-6]. Atomoxetina, un inhibidor “selectivo” de la recaptación de la noradrenalina, es probablemente menos efectivo que el metilfenidato, y su perfil de efectos adversos no es más favorable (a)[2]. El uso de estos fármacos en niños que simplemente son bulliciosos los expone a riesgos desproporcionados [2].

¿Qué hay nuevo?
La guanfacina (Intuniv, Shire) es un agonista alfa-2 adrenérgico, como la clonidina, un fármaco antihipertensivo de acción central [7-10]. La guanfacina modifica la transmisión sináptica de la noradrenalina en el sistema nervioso central, y también reduce el tono simpático periférico, de ahí su uso durante muchos años como fármaco antihipertensivo, típicamente a una dosis de 2 mg al día.

En 2015, la Unión Europea autorizó la guanfacina en a una dosis máxima de 7 mg al día para niños mayores de 6 años diagnosticados de TDAH en los que los “psicoestimulantes” (metilfenidato en particular) no eran lo suficientemente efectivos o eran inadecuados o provocaban excesivos efectos adversos.

Cuando no se puede emplear o no funciona el tratamiento con metilfenidato, la guanfacina ¿mejora las relaciones con la familia o en la escuela? ¿Reduce las dificultades en la escuela? ¿Cuáles son sus efectos adversos, en particular sus efectos cardiovasculares?

Sin efecto probado en las relaciones familiares o sociales. Los datos de evaluación que se anexaron para apoyar la solicitud del permiso de comercialización de la guanfacina para niños diagnosticados con TADH no contienen ningún ensayo que compare el fármaco con el metilfenidato [10].

Cuatro ensayos aleatorizados y de doble ciego compararon guanfacina (de 1 mg a 7 mg al día) con un placebo durante 8 a 15 semanas en un total de 1.321 niños y adolescentes entre 6 y 17 años [10]. Los documentos que identificamos no especificaban si se empleó guanfacina tras fracasar el tratamiento con metilfenidato. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes calificados por los investigadores como “respondedores”, definiéndose la “respuesta” como una reducción desde la situación basal de al menos un 25-30% en una puntuación de una escala de puntuación de síntomas. Este criterio de valoración se definió tras el inicio del ensayo, lo cual debilita la fuerza de la evidencia de estos resultados [10]. En general, la tasa de “respuesta” fue entre un 13% y 24% superior en los grupos de guanfacina que en los grupos placebo (diferencias estadísticamente significativas). En uno de estos ensayos, la guanfacina también se comparó con la atomoxetina: 64% fueron “respondedores” frente al 55% con atomoxetina (sin diferencia estadísticamente significativa según nuestros cálculos) [10].

No se determinó que la guanfacina tuviera un efecto favorable sobre las relaciones familiares o sociales, ni sobre el rendimiento escolar en los dos ensayos que evaluaron estos resultados [19].

Un ensayo de nueve semanas que comparó la guanfacina con un placebo en 455 niños y adolescentes, en adición a una anfetamina, en particular metilfenidato, mostró que la guanfacina producía una mejora estadísticamente significativa en la puntuación de síntomas. Pero la relevancia clínica de la diferencia entre los grupos es incierta: una diferencia media de 4,9 puntos en una escala con un rango de 0 a 54 puntos [10-12].

Somnolencia, cefalea, fatiga, aumento de peso. El perfil de efectos adversos conocidos de la guanfacina es similar al de otros agonistas alfa-2 adrenérgicos como la clonidina. Incluye: trastornos gastrointestinales, incluyendo sequedad bucal, estreñimiento, y anorexia; trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo depresión, ansiedad, fatiga, descenso del nivel de alerta, convulsiones, trastornos del sueño, y sueños anormales; trastornos cardiovasculares, incluyendo hipotensión ortostática, bradicardia, y crisis hipertensiva si se interrumpe el tratamiento de forma abrupta; retención urinaria o incontinencia; impotencia y pérdida de la líbido; sequedad ocular; e hipo- o hiperglucemia [7-9].

Durante el desarrollo de la guanfacina para el TADH, 2.411 niños y adolescentes recibieron tratamiento con guanfacina, en comparación con 973 que recibieron un placebo y 112 que recibieron atomoxetina. La mitad de los pacientes fueron tratados durante un periodo inferior a 70 días. Solo 336 niños recibieron guanfacina durante al menos un año [10]. En general, se notificaron efectos adversos en el 73% de los pacientes en los grupos de guanfacina frente a un 37% en los grupos placebo, y frente a un 55% en el grupo de atomoxetina [10]. Aproximadamente el 9% de los pacientes en los grupos de guanfacina tuvieron al menos un evento adverso calificado como grave, frente al 2% en los otros grupos [10].

Los eventos adversos notificados con más frecuencia con la guanfacina fueron: somnolencia (en el 41% de los pacientes frente al 10% con placebo), cefalea (27% frente a 16%), fatiga (18% frente a 6%), dolor abdominal (12% frente a 5%) y descenso del nivel de alerta (10% frente a 2%). La somnolencia y el descenso del nivel de alerta fueron dosis-dependientes [10]. El descenso del nivel de alerta puede producir caídas y accidentes, y afectar al rendimiento académico [10].

Se notificó un nivel de glucosa en sangre superior a 1,6 g/l en el 0,9% de los pacientes tratados con guanfacina frente al 0,1% en los otros grupos [10].

Los datos recopilados de 60 niños mostraron un aumento medio del índice de la masa corporal de 2,2 kg/m² después de dos años de tratamiento con guanfacina: 22,2 kg/m² frente a 20 kg/m² al inicio del tratamiento. En un caso clínico, un niño tratado con guanfacina aumentó 10 kg en cuatro semanas [10].

Este perfil de efectos adversos se ha confirmado con datos procedentes de unos 100 niños y adolescentes que recibieron tratamiento con guanfacina durante al menos dos años [13].

Hipotensión, bradicardia, síncope, prolongación del intervalo QT. Durante el desarrollo clínico, se produjeron casos de hipotensión en aproximadamente el 6% de los pacientes en los grupos de guanfacina frente al 0,7% en los grupos placebo. Dieciseis pacientes (0,7%) en los grupos de guanfacina experimentaron un síncope [10]. Un síncope puede derivar en caídas y accidentes.

Se observó un descenso de la frecuencia cardíaca y la prolongación del intervalo QT en los grupos de guanfacina. Estos efectos fueron dosis-dependientes [10]. En general, la bradicardia tuvo lugar en el 11% de los pacientes tratados con guanfacina, frente a menos del 1% en los otros grupos. Se midió un intervalo QT de 480 msec o más en el 0,8% de los pacientes tratados con guanfacina, frente a ningún caso en los otros grupos, y se halló una prolongación del intervalo QT de al menos 60 msec en el 14% de los sujetos tratados con guanfacina frente a aproximadamente un 1% en los otros grupos [10].

Si la retirada de guanfacina se efectúa sin una disminución gradual de la dosis, se puede predecir la aparición de un efecto rebote con hipertensión y taquicardia [8, 9]. En ocasiones estos efectos se retrasan porque la guanfacina tiene una semi-vida de eliminación larga (aproximadamente 18 horas) [11]. Desde su comercialización, también se han notificado casos de encefalopatía hipertensiva tras la retirada abrupta de guanfacina [11].

Como el metilfenidato, la guanfacina también es un agonista de los receptores 5-HT2B de la serotonina in vitro. La activación de estos receptores puede desencadenar el desarrollo de valvulopatías [6,10]. Hay que hacer un seguimiento prolongado para poder estimar el riesgo de valvulopatía en niños tratados con guanfacina.

Farmacovigilancia: informes de numerosos efectos adversos. La guanfacina se aprobó en 2009 en EE UU y en 2013 en Canadá para niños diagnosticados con TADH [10].

La compañía ha analizado los efectos adversos descritos en informes espontáneos, documentos de agencias reguladoras y literatura científica [10]. Esta revisión identificó 5.493 efectos adversos, 451 (8%) de los cuales se calificaron como graves. Estos incluían principalmente: trastornos neurológicos (33% de los casos), incluyendo síncope, convulsiones, y pérdida de consciencia; trastornos psiquiátricos (24% de los casos), incluyendo ideas y comportamiento suicida, y alucinaciones; y trastornos cardiovasculares (17% de los casos), como hipotensión y arritmia, incluyendo tres casos de extrasístoles ventriculares [10].

Muchas interacciones farmacológicas. Aproximadamente la mitad de la dosis de guanfacina se metaboliza por el hígado, principalmente por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 [10,11]. Por tanto, resultan predecibles las interacciones farmacocinéticas con inhibidores o inductores de estas enzimas.

A veces las concentraciones plasmáticas de ácido valproico se incrementan cuando se co-administran con la guanfacina, posiblemente por la inhibición competitiva de su vía metabólica de glucoronidación [11].

Una proporción de la dosis de guanfacina se elimina sin cambios por vía renal. La insuficiencia renal o la co-administración de un fármaco nefrotóxico puede producir una sobredosis de guanfacina [10,11].

La ingesta de guanfacina con alimentos con alto contenido en grasas aumenta su absorción gastrointestinal, lo cual puede producir una sobredosis [10,11].

Pueden esperarse interacciones farmacodinámicas, en particular con fármacos sedantes y antihipertensivos y con fármacos que producen bradicardia o prolongación del intervalo QT. Además, debe evitarse el consumo de alcohol ya que éste aumenta el riesgo de somnolencia y de descenso del nivel de alerta [11].

Embarazo: teratógeno en ratones. En estudios con animales, la guanfacina fue teratógena en ratones, pero no en ratas o conejos. Se observó fetotoxicidad en ratas y conejos. Hay pocos datos disponibles sobre el uso de guanfacina en mujeres embarazadas con hipertensión o adolescentes embarazadas con TADH [10,11,14].

Otras evaluaciones
Los siguientes extractos proceden de las conclusiones alcanzadas por otros equipos independientes de la industria farmacéutica que han examinado los datos de evaluación clínica sobre la guanfacina en niños diagnosticados con TADH (nuestra traducción).

Institut for rationel farmakoterapi (Dinamarca). “En comparación con un placebo, Intuniv [guanfacina] solo tiene un efecto moderado sobre los síntomas principales del TADH. Parece que el efecto de Intuniv es menor que el del metilfenidato, pero es comparable o superior a la atomoxetina. (…) Las reacciones adversas y los riesgos de interacción son significativos y pueden ser graves; (…) la sedación y somnolencia son comunes (…). Intuniv afecta a (…) la presión arterial, y se han notificado incidentes de síncopes. (…) Intuniv (…) solo debería emplearse en el tratamiento del TADH si metilfenidato, atomoxetina y lisdexanfetamina no son apropiados, no se toleran o no producen efecto alguno, ya que el perfil de reacciones farmacológicas adversas y el riesgo de interacciones son preocupantes” [15].

Arznei-Telegramm (Alemania). “Los datos sobre la seguridad y efectividad a largo plazo, así como los ensayos comparativos con otros fármacos psicoestimulantes, son escasos. La somnolencia aparece en el 40% de los niños. Los accidentes y lesiones son más frecuentes que con el placebo. Se han notificado casos de hipotonía, bradicardia, síncope y aumento de peso. La prolongación del intervalo QT sugiere potencial arritmogénico. Desaconsejamos su uso” [16].

Drug and Therapeutics Bulletin (Reino Unido). “La alta incidencia de efectos adversos resulta preocupante, en particular somnolencia, efectos cardiovasculares y aumento de peso. Los pacientes requieren una evaluación de la frecuencia cardíaca, presión arterial, altura, peso y masa muscular antes y durante el tratamiento con guanfacina.

Dada la falta de datos comparativos con otros fármacos para el tratamiento del TADH, y el problema del riesgo de sedación, efectos cardiovasculares y obesidad, creemos que el papel de la guanfacina en el tratamiento del TADH es muy limitado. Hasta que no haya más evidencias sobre la eficacia y seguridad a largo plazo solo especialistas en el tratamiento del TADH deberían prescribir y realizar seguimiento de este tratamiento” [17].

En la práctica
Para niños y adolescentes diagnosticados con TADH, recurrir a la terapia farmacológica debe seguir siendo una excepción. A comienzos de 2017, no se ha demostrado que la guanfacina, sola o en combinación con una anfetamina, mejore las relaciones familiares y sociales o el rendimiento académico cuando un fármaco psicoestimulante no ha sido efectivo. Por otra parte, la guanfacina provoca muchos efectos adversos, en particular somnolencia excesiva, lo que puede producir accidentes y dificultades académicas, y trastornos cardiovasculares graves. En la práctica, resulta más razonable evitar la guanfacina.

Búsqueda bibliográfica de Prescrire hasta el 10 de marzo de 2017.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Shire no nos proporcionó ninguna documentación.