Gracias a una FDA anuente, investigadores afirman que se comercializan medicamentos que no aportan beneficio clínico.

Los investigadores cuestionaron, en dos publicaciones de la revista JAMA, la legitimidad de los diseños de ensayos clínicos que se utilizan para que la FDA apruebe los nuevos medicamentos oncológicos en base a medidas de impacto indirectas por un lado y que no demuestran superioridad por otro.

Al cuestionar el diseño de los estudios que utilizan medidas de impacto indirectas, los investigadores encontraron que al usar como medida de impacto la supervivencia sin progresión (SSP) en lugar de la supervivencia general (SG) la duración del estudio fue una media de 11 meses más corta (IC 95%: 5-17 meses) en el análisis multivariado, informaron Emerson Chen, MD, Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University en Portland, Oregon, y sus colegas en JAMA Internal Medicine.

Los mismos investigadores también encontraron que el uso de la tasa de respuesta en lugar de la SG se asoció con una duración del estudio aún más corta, 19 meses menos (IC del 95%: 13-25 meses) como media

Mientras tanto, Bishal Gyawali y Aaron Kesselheim, ambos de la escuela de medicina de Harvard en Boston, argumentaron que la aprobación por parte de la FDA de medicamentos oncológicos nuevos basados en un diseño de ensayo de no inferioridad puede representar un “precedente peligroso” y que las autoridades no deberían aprobar medicamentos oncológicos en base a los resultados de los ensayos de no inferioridad, a menos que el diseño esté justificado. Su punto de vista se publicó en JAMA Oncology.

No inferioridad
Gyawali y sus colegas revisaron la aprobación reciente de lenvatinib (Lenvima) para el tratamiento del carcinoma hepatocelular por parte de la FDA. En REFLECT, el ensayo pivotal que llevó a su aprobación para el cáncer de hígado, el índice de riesgo de muerte con lenvatinib versus sorafenib (Nexavar) fue de 0,92 (IC del 95%: 0,79 a 1,06), lo que permite a los investigadores decir que el lenvatinib no es inferior al de sorafenib en el tratamiento del cáncer hepatocelular.

Pero Gyawali y Kesselheim argumentaron que el lenvatinib no aporta beneficios reales sobre el sorafenib en ningún otro aspecto. Ambos fármacos son orales, “por lo que no hay diferencia en la facilidad de administración”, escribieron. Aunque el lenvatinib tiene un perfil de efectos secundarios diferente al sorafenib, “el lenvatinib claramente no es un fármaco más seguro”, agregaron, ya que la incidencia de efectos secundarios graves y muy graves en el ensayo pivotal fue en realidad superior a la del lenvatinib.

Además, el precio de lenvatinib es el doble que el de sorafenib. “En oncología, los ensayos de no inferioridad pueden ser apropiados, pero depende de la pregunta clínica que se investiga”, sugirieron los editorialistas. Por ejemplo, en el ensayo CARMENA, a los pacientes con cáncer de células renales que recibieron sunitinib (Sutent) solo les fue tan bien como a los que se sometieron primero a una cirugía seguida de sunitinib; mientras que a los pacientes con etapas tempranas de cáncer de mama con receptores hormonales positivos del ensayo TAILORX les fue igual de bien cuando recibieron solo tratamiento endocrino que cuando recibieron quimioterapia adicional.

“Estos ejemplos de diseños de no inferioridad tenían el objetivo de proporcionar algún otro beneficio (…) que justificase un cierto umbral de eficacia comprometida”, argumentaron Gyawali y Kesselheim.

“Este objetivo no se encuentra en la comparación del ensayo REFLECT entre lenvatinib y sorafenib”, concluyeron.

En el análisis no se abordó un argumento que acaba de presentar el Comisionado de la FDA Scott Gottlieb, a favor de los medicamentos “yo también” que no difieren clínicamente de los productos existentes. Afirmó que tales agentes fomentan la competencia entre los fabricantes de medicamentos y reducen los precios; en otras palabras, brindan un beneficio económico en lugar de uno clínico. (Gottlieb, sin embargo, no ofreció evidencia)

SSP y otros sustitutos
En su análisis, Chen y sus colegas observaron que la SSP y otros criterios de valoración no clínicos, como los biomarcadores, “intercambian la ventaja de reducir el tiempo necesario para realizar ensayos clínicos, con la desventaja de una mayor incertidumbre con respecto al efecto del tratamiento en las medidas de impacto centradas en el paciente, como la supervivencia general y la calidad de vida”, observaron Chen y sus colegas. “Para determinar si este intercambio es beneficioso o perjudicial para los pacientes hay que hacer un examen más detenido”, concluyeron.

Los investigadores analizaron retrospectivamente todos los ensayos clínicos originales y actualizados que provocaron una aprobación acelerada o regular de medicamentos oncológicos por parte de la FDA entre 2006 y 2017.

“En total, se identificaron 188 indicaciones distintas para 107 medicamentos aprobados para el tratamiento de tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas”, agregaron. Cuando usaron la SSP, la duración del estudio era de 31 meses de mediana (rango 10-104 meses) y fue en realidad similar al uso de la SG, con una mediana de 33 meses (rango 12-117 meses), así como a la SG más la SSP o los resultados informados por el paciente (PRO).

Sin embargo, cuando la tasa de respuesta se usó como medida de impacto indirecta, la duración del estudio fue más corta en una mediana de 25 meses (rango 11-54 meses) que utilizando las medidas de impacto combinados de SG y PRO con una mediana de 33 meses (P = 0,001). Chen y sus colegas también señalaron que el 38% de los medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA se aprobaron solo en base a la tasa de respuesta y el 34% se aprobaron solo con SSP.

Solo el 28% fueron aprobados en base a la SG y PRO. “Si solo se usaran criterios de valoración clínicamente significativos como la SG, estimaríamos que el 38% de los ensayos clínicos tardaría 19 meses más, el 34% 11 meses más y el 28% tardarían lo mismo”, escribieron los investigadores.

“Combinando estos cálculos, el tiempo promedio para desarrollar un medicamento moderno contra el cáncer utilizando solo medidas de impacto definitivas se asociaría con una duración 11 meses más larga, ampliando los 7,3 años observados anteriormente a 8,2 años, o un 12% más”, concluyeron. Sin embargo, Chen y sus colegas admitieron que la tasa de respuesta es un punto final preliminar importante para evaluar la actividad de los medicamentos contra el cáncer.

En particular, la prolongación del SSP que se observa en los ensayos clínicos a menudo no se ha traducido en una mejor SG. Por ejemplo, un análisis de 2015 de los medicamentos oncológicos aprobados recientemente en base a medidas de impacto indirectas encontró que solo cinco de los 36 analizados en realidad alargaban la SG con una mediana de seguimiento de 4,5 años. Una limitación del estudio fue la exclusión de los ensayos clínicos con resultados negativos, cuya inclusión podría haber modificado los hallazgos del estudio.

Cary Gross, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut, advirtió que Chen y sus colegas agruparon un grupo heterogéneo de estudios, comparando estudios de diferentes tratamientos y en diferentes tipos de cáncer cuando hubiera sido “más limpio” hacer comparaciones entre los tipos de cáncer y las categorías de tratamiento.

“Sin embargo, estos estudios plantean una pregunta fundamental sobre cómo investigamos los nuevos tratamientos contra el cáncer”, dijo Gross a MedPage Today. “¿Estamos realizando ensayos para comercializar nuevos tratamientos lo más rápidamente posible o estamos tratando de determinar qué tratamientos pueden ayudar a los pacientes con cáncer a llevar una vida más larga y saludable?” preguntó.

“Desafortunadamente, la atención se ha centrado en lo primero, aunque nuestros pacientes nos buscan lo segundo”, concluyó Gross.