El año pasado se utilizó por primera vez un nuevo criterio en el proceso regulatorio para el cáncer de próstata. La FDA utilizó el criterio de valoración de sobrevida libre de metástasis para aprobar un nuevo antiandrógeno, apalutamida (Erleada,Janssen) y para ampliar la aprobación de enzalutamida (Xtandi, Astellas/Pfizer), de manera que se pudieran utilizar en pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración.

Ahora, los oncólogos reexaminan la sobrevida libre de metástasis, que es un nuevo indicador indirecto, y plantean inquietudes en torno a su “relevancia y aplicabilidad” en un ensayo recientemente publicado en Journal of Clinical Oncology [1].

El Dr. Ravi Parikh, de la University of Pennsylvania, en Filadelfia, y el Dr. Vinay Prasad, de la Oregon Health and Science University, en Oregon, EE UU, recuerdan a los lectores que el objetivo final de cualquier indicador indirecto es “acelerar el proceso de llevar al mercado fármacos eficaces, no de justificar aprobaciones de fármacos con eficacia cuestionable a largo plazo”.

Al mismo tiempo, los ensayistas reconocen que la sobrevida libre de metástasis tiene “el mérito de plausibilidad biológica” y notablemente, en el pasado una “asociación demostrada con la sobrevida global” en el cáncer de próstata circunscrito, sobre todo el de alto riesgo.

También dicen que el uso de la sobrevida libre de metástasis en las aprobaciones de apalutamida y enzalutamida para el cáncer de próstata no metastásico resistente a castración fue “bien evaluado”.

Sin embargo, los dos comentaristas también aducen que este contexto está experimentando un enorme cambio y que los estudios fundamentales de apalutamida y enzalutamida que dieron lugar a estas nuevas aprobaciones aún no han demostrado una mejora en la sobrevida.

“Actualmente no estamos seguros de que prevenir una metástasis se traduce en mejor sobrevida o calidad de vida. Esperamos que lo haga, ya que representaría un paso importante en el tratamiento del cáncer de próstata”, comentó a Medscape Noticias Médicas el Dr. Parikh.

Un experto en cáncer de próstata señaló que el ensayo no da suficiente crédito a la importancia del indicador y a los nuevos fármacos. El Dr. Christopher Sweeney, médico oncólogo del Dana Farber Cancer Institute, en Massachusetts, EE UU, considera que el nuevo criterio de valoración de sobrevida libre de metástasis es clínicamente significativo.

Demostrar una mejor sobrevida global en pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración requiere un seguimiento a largo plazo, puntualizó. En los estudios SPARTAN (apalutamida) y PROSPER (enzalutamida) hubo una tendencia a favor de una mejor sobrevida global. Asimismo, en los dos estudios se observó un retraso en el inicio del dolor y ninguna disminución en la calidad de vida, añadió el Dr. Sweeney.

“Estos fármacos no fueron aprobados solo por el retraso en el evento radiográfico”. La FDA también exigió un perfil de riesgo-beneficio favorable, puntualizó el Dr. Sweeney a Medscape Noticias Médicas.

Como médico que trata a pacientes con cáncer de próstata, el Dr. Sweeney considera que el retraso de la progresión radiográfica de eventos metastásicos es impresionante, pero no en forma abrumadora: “Le daría una B. No es como la sobrevida global notablemente mejorada”.

Estos resultados en la sobrevida libre de metástasis en el cáncer de próstata no metastásico resistente a castración no cumplen las expectativas establecidas para los resultados de estudios previos, en el contexto del cáncer de próstata metastásico resistente a castración, los estudios CHAARTED o STAMPEDE, en los que el beneficio con respecto a la sobrevida en pacientes con metástasis es “claro”.

“Esta es una tendencia en la dirección correcta, no lo es todo”, comentó en torno a la mejora en la sobrevida libre de metástasis.

El Dr. Sweeney proporcionó ejemplos de pacientes elegibles y no elegibles para los nuevos antiandrógenos. “Un hombre de 85 años con un antígeno prostático específico de incremento lento probablemente nunca necesitará estos fármacos. Sin embargo, un hombre de 55 años con un antígeno prostático específico creciente, sin duda habrá de considerarlo. Depende de los pacientes que se atiendan y del cuadro clínico global”, destacó el Dr. Sweeney.

Tecnología cambiante
En el nuevo análisis, los Dres. Parikh y Prasad puntualizan que el hecho de que un paciente tenga o no enfermedad metastásica y, por tanto, se pueda evaluar su sobrevida libre de metástasis, depende de la tecnología disponible.

“La sobrevida libre de metástasis puede volverse obsoleta en la era de las imágenes nucleares avanzadas”, escriben los ensayistas. Nuevas tecnologías potentes como las imágenes nucleares basadas en antígeno de membrana específico para la próstata y basadas en fluoruro de sodio detectan “metástasis más asintomáticas (y posiblemente triviales desde el punto de vista clínico) en una etapa más temprana en el curso de la enfermedad, lo que modifica el desenlace de sobrevida libre de metástasis”.

Otros especialistas en cáncer genitourinario, incluso urólogos, también han señalado esta inquietud en torno a la detección cambiante de la enfermedad.

El año pasado, en el Genitourinary Cancer Symposium, el Dr. Monty Pal, del City of Hope Comprehensive Cancer Center, en California, aseguró que la población con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración podría estar “disminuyendo”.

Las normas de imágenes actuales de tomografía computarizada y gammagrafía ósea habitual, que por ejemplo, se utilizaron en el estudio SPARTAN, detectan la diseminación de la enfermedad en una etapa más avanzada, lo que permite un mayor volumen de cáncer de próstata no metastásico resistente a castración, observó el Dr. Pal. Las imágenes más nuevas están mejor sincronizadas con el incremento rápido del antígeno prostático específico, detectando potencialmente enfermedad metastásica junto con pruebas sanguíneas.

Los ensayistas también señalan que “la sobrevida libre de metástasis ignora otras variables importantes para el pronóstico, como el sitio de las metástasis”. Citan otra investigación que indica que no todas las metástasis son iguales: “Para 17% de pacientes con cáncer de próstata metastásico que presentan metástasis viscerales, la sobrevida global mediana es aproximadamente 40% más baja que para aquellos con metástasis exclusivamente óseas”[2].

En su estudio fundamental de fase III, la enzalutamida “al parecer no previno las metástasis viscerales” en el cáncer de próstata no metastásico resistente a castración, escriben los Dres. Parikh y Prasad. “No está claro” si otras variables indirectas, como el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico o el sitio de metástasis, pudieran ser “criterios más potentes” de la sobrevida global que la aparición de la primera metástasis, destacan.

Los ensayistas añaden que otra inquietud clínica es que la apalutamida y la enzalutamida fueron aprobadas para uso en el cáncer de próstata no metastásico resistente a castración, “sin conocimiento de los riesgos a largo plazo para la salud ósea y sexual”.

Sin embargo, el Dr. Sweeney comentó que esta es una preocupación en gran parte equivocada.

Pacientes elegibles para la apalutamida y enzalutamida han tenido progresión bioquímica después del tratamiento definitivo y han estado recibiendo hormonas y castración por mucho tiempo. “La sexualidad de un paciente no se modifica una vez que comienza con estos nuevos fármacos”, puntualizó el Dr. Sweeney.

“Ya no existe, a consecuencia de la castración”, dijo, refiriéndose al impulso sexual de estos pacientes.

Por lo que respecta a la salud ósea, “lo importante para estos hombres son las fracturas relacionadas con cáncer, que se deben prevenir”, indicó el Dr. Sweeney.

Retrasar la aparición de cáncer “supera” el potencial de fracturas osteoporóticas. Cualquier osteoporosis, si existe, ya está bien establecida por las hormonas previas.

“No creo que estos fármacos conlleven un gran riesgo de eventos osteoporóticos como abiraterona, por ejemplo”, dados los diferentes mecanismos de acción, indicó el especialista.

A los Dres. Priyah y Prasad también les preocupa el potencial de mayor gasto innecesario en fármacos si se sobreutiliza la apalutamida y la enzalutamida en hombres con cáncer de próstata.

Por lo que respecta a la evaluación del costo, el Dr. Sweeney consideró que las evaluaciones de tecnología sanitaria son necesarias, pues proporcionan una perspectiva más amplia sobre el costo total. “¿Cuánto se ahorra por no tener un evento óseo sintomático debido a que lo retrasamos, o cuánto se ahorra si no se necesita radioterapia por ostalgia, o no se requiere o se retrasa la quimioterapia?”, preguntó.

El costo para la sociedad “no es solo el costo de los fármacos”, argumentó.