Peter Stein, director de la Oficina de Medicamentos Nuevos (OND) de la FDA se sentó con Focus en el campus de White Oak de esa agencia para ofrecer una entrevista exclusiva y discutir algunas de las críticas que la FDA ha recibido en los últimos meses con respecto al ritmo de sus aprobaciones de medicamentos y a la posible reducción de sus estándares de aprobación.

Stein también discutió la aprobación de Vyondys 53 (golodirsen), el inyectable para la distrofia muscular de ‘Duchenne’, de la compañía Sarepta Therapeutics; si la FDA puede hacer más por exigir la realización de ensayos confirmatorios para las aprobaciones aceleradas, así como otras medidas que pueden adoptar para mejorar la transparencia de la FDA y la reorganización de la Oficina de Medicamentos Nuevos (siglas en inglés OND). A continuación, una versión ligeramente editada de esa conversación de 30 minutos.

Focus: En los últimos meses se ha escrito mucho acerca de cómo la FDA está aprobando cada vez más medicamentos en base a menos evidencia clínica y que ha aumentado el número de ensayos sin grupo control que se aceptan como evidencia para las nuevas aprobaciones, ¿estaría de acuerdo con estas evaluaciones? ¿Ha surgido preocupación dentro de la FDA sobre este aparente cambio?

Dr. Stein: Creo que la respuesta es que Ud debe considerar la forma cómo tomamos decisiones en función de lo que tenemos enfrente y los tipos de medicamentos que estamos regulando y que se presentan para su aprobación. Quiero decir, la respuesta corta es no, no creo que nuestros estándares hayan cambiado, no creo que la evidencia que requerimos ahora, si la comparamos con un tipo similar de solicitud, sea diferente a lo que exigíamos hace décadas. A excepción de que ha habido algunos cambios en las herramientas. Pero cuando se observan los requisitos para cumplir con nuestros estándares, no creo que hayan cambiado. Si nos remontamos a hace 20 años y lo comparamos con los últimos años, veremos que antes gestionábamos medicamentos para enfermedades crónicas comunes, EPOC, asma, diabetes, hipertensión y migraña. Y si nos fijamos en los últimos dos años, todavía vemos algunos medicamentos para enfermedades crónicas, pero incluso allí, se ven subgrupos y poblaciones infratratadas con medicamentos previamente disponibles; lo que estamos viendo ahora es un aumento dramático en los medicamentos para enfermedades raras.

Lo que realmente ha cambiado, y ha sido un cambio notable, es la cantidad de medicamentos para el cáncer, especialmente para subtipos de cáncer y cánceres raros, para los que hemos identificado modificaciones moleculares y hemos observado respuestas dramáticas. Pero ¿ese tipo de medicamentos se debe considerar de manera diferente? ¿Se están utilizando más ensayos con un solo grupo y controles históricos? Sí, y eso es porque estamos lidiando con enfermedades más raras.

Si Ud observa un mismo tipo de medicamento de hace 20 años, y lo compara con algo similar que estemos evaluando ahora, y se pregunta si el manejo es diferente. Yo diría que la respuesta es no. Estamos aceptando programas más pequeños y más ensayos simples, con un solo grupo, cuando es apropiado para ese tipo de programas. Si compara la manzana con la manzana y no la manzana con la naranja, no creo que Ud vea una diferencia significativa cuando se trata de los paquetes en los que basamos nuestras decisiones de aprobación.

Ud tiene, por ejemplo, un cáncer raro, para el que se ha identificado un cambio molecular, y un medicamento dirigido a ese cambio molecular con el que hemos visto algunas respuestas notables, dramáticamente diferentes a lo que se identificó en los controles históricos. No se requiere un ensayo aleatorizado para tener información persuasiva y convincente de que ese medicamento aporta un beneficio significativo y es importante para los pacientes.

Es importante darse cuenta de que siempre estamos lidiando con la incertidumbre y con enfermedades raras, que son enfermedades progresivas, graves y en última instancia mortales, y tanto los pacientes como los médicos están dispuestos a aceptar un poco más de incertidumbre. Dentro de ese contexto tenemos que regular ¿Cuánta incertidumbre podemos aceptar frente a los pacientes que requieren y están desesperados por recibir tratamiento? Eso siempre es un acto de equilibrio. No queremos dar falsas esperanzas, pero queremos tratar de obtener una respuesta y aceptar cierta incertidumbre. Y ciertamente, en estos entornos, creo que somos consistentes con nuestras regulaciones y el estatuto.

Focus: Sobre esta idea de incertidumbre, hubo un poco de controversia en relación con la aprobación de golodirsen para la distrofia muscular de Duchenne de Sarepta, y quería ver si estaría dispuesto a abordar algunas de las preguntas planteadas en la carta inicial de aprobación.

Stein: No hablaré de los detalles de las cartas que son de dominio público. Creo que es importante señalar que aceptamos el desacuerdo. Los científicos no están de acuerdo y creemos que eso ayuda a tomar las mejores decisiones posibles, porque permite fomentar y aceptar las diferencias en la opinión científica, pero en última instancia, se deben tomar decisiones. La división tomó una decisión, el Dr. [Ellis] Unger, por quien tengo un gran respeto como científico, tomó una decisión diferente, la revisé y tomé una decisión diferente.

Todos justificamos las decisiones. Estas bases de datos son desafiantes, cuando Ud esta tratando con enfermedades raras y pacientes necesitados.

Lo que diría es que para mí es importante que la compañía pueda progresar y hacer el estudio, y como indiqué en mi carta, el estudio de Sarepta está muy avanzado y han reclutado a muchos voluntarios. Para mí, parte de todo el paradigma es, vamos a esperar a que, dentro de un tiempo razonable, tan pronto como sea posible, tengamos datos clínicos más sólidos para validar y confirmar que el beneficio que esperábamos ver, de hecho, se constata. Saber que había un ensayo en marcha, que tiene la potencia adecuada para evaluar los temas de interés fue un punto importante para mí. Una cosa es aceptar la incertidumbre y otra muy distinta es permitirla de manera ilimitada. Aceptamos cierta incertidumbre, pero esperamos ver ensayos en curso que nos permitan confirmar que el beneficio está ahí. Es posible que también haya visto que le pedí a Sarepta que confirmara que entendían que el ensayo buscaría un beneficio y que, si no lo encontramos, el medicamento debería salir del mercado.

Esos son puntos importantes, esta no es una determinación ilimitada e interminable. Vamos a obtener más información para tomar decisiones más refinadas a medida que avance el estudio.

Focus: ¿Qué más puede hacer la FDA para garantizar que las empresas que obtienen aprobaciones aceleradas completen sus estudios confirmatorios a tiempo? ¿Cree que alguna vez habrá multas para las empresas que no cumplan con los plazos para finalizar los ensayos confirmatorios?

Stein: Lo estamos viendo ahora, y es muy importante. Fue realmente importante con golodirsen y creo que esa debería ser la regla, deberíamos hacer todo lo posible para asegurarnos de presentar un ensayo factible, que se pueda realizar, en el que obtengamos la información en un período de tiempo razonable. A veces es más desafiante y largo de lo que pensamos.

Diré que hay margen de mejora. Creo que en oncología han publicado su experiencia y en gran medida ha demostrado una elevada tasa de confirmación en un cronograma que generalmente es razonable. ¿Hay más que podamos hacer? Sí, y estamos tratando de hacerlo, estamos optimizando nuestras interacciones con los patrocinadores y los tipos de ensayos que se diseñan, para que sean factibles y se puedan implementar, y estaremos monitoreando esto, porque de nuevo, es muy importante que no comercialicemos un medicamento y posteriormente no logremos tener los datos que sabemos que necesitamos.

No puedo especular sobre las multas, pero analizaremos las herramientas que tenemos y veremos cómo cooperar mejor con las empresas para que sus estudios despeguen. Creo que siempre es mejor comenzar desde una posición en la que se tiene un estudio que realmente puede abordar el problema, que es factible y en el que hayamos trabajado estrechamente con la compañía para garantizar que su diseño responde a las preguntas que tenemos. Ese es el mejor camino, y que sepan que lo supervisemos cuidadosamente para asegurarnos de que las empresas estén haciendo lo que se han comprometido a hacer.

Focus: ¿De qué manera cree que la FDA podría ser más transparente? Usted habló en la conferencia Covergence organizada por RAPS el otoño pasado acerca de cómo, bajo un nuevo plan, las partes interesadas que quieren recuperar algunos de los datos actualmente disponibles en los paquetes de aprobación de medicamentos de la FDA tendrían que usar la Ley de Libertad de Información (FOIA) para obtener parte de esa información. ¿Cómo avanza ese nuevo plan?

Stein: Creo que en la conferencia entendí mal la pregunta, y la respondí mal, pero todo lo que estaba en los paquetes de acciones anteriores estará disponible en los nuevos paquetes. Todavía hay cosas como suplementos que podrían requerir un FOIA, como lo hacen actualmente, pero los paquetes son más pequeños porque realmente hemos reducido la duplicación, pero todos los elementos del paquete estarán en el paquete de acción y estarán disponibles, así que no habrá ninguna diferencia significativa en lo que está disponible para cualquiera que quiera ver los datos o nuestro análisis y toma de decisiones.

La nueva revisión integrada tiene una segunda sección que incluye una discusión centrada en problemas sobre los temas, y proporciona una evaluación integral, pero hay apéndices con muchas tablas y figuras que no fueron tan críticas en nuestra decisión como lo que pusimos en la sección dos – las cosas que la gente está buscando estarán disponibles y creo que lo comuniqué mal. Sí, son menos páginas porque hemos eliminado cada revisión independiente que repite el diseño del programa, el diseño de los estudios, la revisión de los temas desde cero, presentando la eficacia dos veces. Se elimina la duplicación, pero no la información que la gente buscaba en los anteriores paquetes de acción.

Tenemos equipos que realizan las revisiones integradas y hemos completado algunas, y eso es un trabajo en desarrollo, estamos viendo qué tan bien están logrando nuestro objetivo, que es mayor claridad sobre cuáles son los problemas críticos y una mayor claridad para nosotros y los pacientes y los médicos, para que entiendan como pensamos sobre cada una de las solicitudes. Creo que somos más transparentes en la revisión integrada y los problemas se afrontarán directamente, estarán identificados y habrá secciones para discutir si es un problema de eficacia o de seguridad. Creo que será más claro. El nuevo proceso incluye muchas más interacciones de equipo y discusiones con la gerencia y los grupos de trabajo que se ocupan de los problemas. Creo que las personas descubrirán que lo que están viendo les aporta una mayor comprensión de nuestro pensamiento y análisis que las revisiones individuales.

Una cosa que enfatizamos es que aceptamos la disidencia. Creo que es realmente importante en nuestros procesos que tengamos desacuerdos científicos sólidos. Y este nuevo modelo de ninguna manera evita eso. Tenemos personas que no están de acuerdo con las conclusiones y dicen que no están de acuerdo, y luego nos aseguramos de que el equipo aborde ese desacuerdo. Debemos tomar una decisión y hacer una evaluación, pero queremos aceptar las diferencias de opinión.

Focus: ¿Puede hablar sobre cómo la reorganización de la OND es útil para la OND?

Stein: Quiero dar un paso atrás y decir que esta modernización es realmente más que solo la reestructuración, estamos viendo muchos procesos, como hacer la revisión de las solicitudes de NDA (solicitud de aprobación para un nuevo medicamento) y BLA (solicitud de aprobación para un nuevo biológico) de forma integrada, que es un proceso en evolución; estamos viendo cómo revisamos los IND (aprobación de la investigación de un nuevo medicamento) en 30 días, estamos viendo los flujos de trabajo posteriores a la comercialización, poniendo más énfasis en el sistema de TI (sistema de información) y flujos de trabajo en desarrollo para promover el talento y el desarrollo profesional.

La reestructuración fue realmente para lograr que la OND esté más alineada terapéuticamente y hacer que las divisiones tengan el tamaño correcto. Cuando llegué, había algunas divisiones que eran realmente enormes con amplios rangos de responsabilidad, a menudo llegando a tener un director y un subdirector, pero realmente este enorme rango se traducía en poco liderazgo, lo cual era un desafío. Así que tratamos de ajustar el tamaño de las divisiones, pero creo que lo más importante es que queríamos unir las divisiones en torno a la enfermedad. La DGIEP [División de Gastroenterología y Productos para Errores congénitos] es el mejor ejemplo: esa era una concatenación que no tenía mucho sentido, así que ahora tendremos una nueva división de enfermedades raras y genética médica, que contará con los equipos de error congénito, y nuestro grupo de enfermedades raras tendrá una división de gastroenterología y una división de hepatología.

Para las grandes divisiones, como la división de productos neurológicos, la dividimos a la mitad para que la relación de liderazgo con respecto a la carga de trabajo reguladora sea más racional y el objetivo es permitir que nuestro liderazgo sea más estratégico, centrado externamente para liderar y contribuya a las necesidades más amplias en su área terapéutica. Muchos otros ofrecen excelentes ejemplos, mira lo que hemos hecho en oncología [con el Centro de Excelencia en Oncología].

El concepto es juntar las oficinas que están terapéuticamente más alineadas. Tenemos la oficina de inflamación e inmunología donde hay toda una gama de medicamentos que cruza divisiones. Tenemos medicamentos para afecciones dermatológicas, pulmonares y reumatológicas, y esas tres divisiones en la misma oficina mejoran la colaboración e interacciones entre el personal médico y el personal de gestión del programa regulador, de forma que espero generen más conversaciones para mejorar aún más el desarrollo de medicamentos, y nuestras habilidades y cómo regulamos los medicamentos.

Las divisiones de pharm / tox de cada una de las oficinas fomentarán el movimiento para obtener experiencias más amplias para mejorar su comprensión y amplitud de perspectivas al analizar un IND.

Son los primeros días, pero creo que las colaboraciones e interacciones mejoradas nos permitirán hacer nuestro trabajo mejor y me emociona ver cómo se desarrollará en los próximos años.