A principios de esta semana, la FDA publicó documentos que revelan el cisma entre los funcionarios de la agencia por la aprobación de Vyondys 53, un medicamento para tratar a los niños con distrofia muscular de Duchenne que fabrica Sarepta Therapeutics (https://www.statnews.com/2020/01/22/the-fda-continues-to-struggle-with-the-implications-of-approving-sareptas-drugs/).

La aprobación, en 2016, del primer medicamento de la compañía, Exondys 51, también para la distrofia muscular de Duchenne, fue igualmente controvertida porque se aprobó con datos muy incipientes. En la FDA hubo un debate voluble sobre si el tratamiento realmente funcionaba. Ahora, parece que esta saga se repite con un nuevo medicamento.

Los reporteros de STAT Matthew Herper, Adam Feuerstein y Damian Garde discuten lo que esta semana salió a la luz en un podcast de biotecnología de STAT, “The Readout LOUD”. Reproducimos una versión ligeramente editada de la conversación:

Herper: Entonces, ya sabíamos que el nuevo medicamento de Sarepta, Vyondys, que es una modificación de Exondys, había sido rechazado en agosto y tras la apelación de Sarepta, se aprobó en diciembre. Lo que ahora tenemos es la carta de rechazo y la carta de aprobación, y los argumentos internos de la FDA sobre si este medicamento debe ser o no aprobado.

Feuerstein: Al igual que el fármaco más antiguo, Exondys, este nuevo fármaco, Vyondys, generó opiniones encontradas en la FDA. Dentro de la FDA hay ciertas personas que querían rechazar la aprobación de Vyondys, y lo hicieron. Y luego otras personas de la misma FDA anularon esta decisión porque sintieron que el beneficio del medicamento superaba sus riesgos, y debería aprobarse. Entonces, Matt, tu fuiste el primero en escribir sobre el intercambio de cartas entre los funcionarios de la FDA ¿Qué crees que esto nos dice sobre las aprobaciones de medicamentos y la FDA en general?

Herper: Bueno, creo que, desde el principio, esta aprobación fue un caso marginal. En el caso de los tratamientos para pacientes que están realmente enfermos, como los pacientes con distrofia muscular de Duchenne, hay un debate sobre la importancia de comercializar un medicamento lo más rápidamente posible versus hasta qué punto hay que insistir en tener resultados de ensayos aleatorios controlados que muestren un beneficio físico real. En 2016, Ellis Unger, director de la Oficina de Evaluación de Medicamentos, fue una de las personas que opinó que el primer medicamento, Sarepta, era un placebo. Y el argumento es que estos medicamentos se aprueban en base a la cantidad de distrofina, la proteína que falta en la distrofia muscular, que producen y es una cantidad muy pequeña. Y entonces el argumento es, ¿es eso suficiente para aprobarlos? Durante los últimos 20 años ha habido presión para bajar el listón para aprobar la comercialización de medicamentos para las enfermedades raras. Y en este caso hay algunas personas que dicen, oye, espera, esto es demasiado.

Feuerstein: Lo que más me llamó la atención sobre las revelaciones de esta semana fue que, por primera vez, obtuvimos información, desde el interior de la FDA, que hay enojo y hay frustración por la incapacidad de Sarepta o simplemente por la demora en realizar los ensayos clínicos confirmatorios para estos medicamentos. Entonces, Matt, como usted señaló, estos medicamentos fueron esencialmente aprobados en base a datos de biomarcadores sin ninguna prueba definitiva de que aportaran buenos resultados o beneficios para los pacientes. Y sabes que Sarepta tiene eso. El primer medicamento fue aprobado en 2016. Ahora estamos en 2020, y todavía no sabemos si estos medicamentos realmente funcionan o no. Y creo que lo que hemos encontrado, al menos en la carta de Ellis Unger de esta semana, es que el hecho de que la compañía se haya demorado en estos ensayos confirmatorios molesta a algunas personas de la FDA.

Garde: Una cosa que me pareció especialmente fascinante sobre esta divulgación más reciente, es que a menudo pensamos o nos dice la FDA que pensemos que la agencia analiza cada medicamento en base a sus propios méritos. Pero lo que ha ido apareciendo en los documentos de la saga Sarepta, indica que también tienen en cuenta la reputación. La experiencia previa con Sarepta fue negativa, porque si bien los dos medicamentos en cuestión tratan la distrofia muscular de Duchenne, son para pacientes diferentes. Entonces, en teoría, la FDA debería evaluar este nuevo medicamento únicamente en función de los datos que se proporcionan. Pero ahora entendemos muy bien que ese no es el caso.

Feuerstein: Y creo que el caso de Sarepta minimiza el problema y sus consecuencias. Cuando la FDA rechazo el permiso de comercialización de Vyondys en agosto, naturalmente, la gente les preguntó: ¿El hecho de que no hayan confirmado el beneficio de tu primer medicamento, Exondys, tiene algo que ver con eso? Y creo que intentaron minimizar ese hecho y dijeron que realmente no tuvo ningún impacto. Pero bueno, como hemos sabido esta semana, ciertamente lo hizo, al menos para Ellis Unger el que se hubieran estado demorando en el estudio confirmatorio fue un factor en decidir rechazar el medicamento. Y el otro punto es que la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad rara, pero representa mucho dinero. Sarepta, este año, alcanzará ventas de alrededor de US$400 millones. LA estimación de ingresos se duplica en dos años. Por lo tanto, para el año 2021, se estima que generarán aproximadamente US$900 millones por la venta de medicamentos que no sabemos si realmente funcionan o no. Eso es mucho dinero.

Herper: Y una cosa que distingue a este caso de otros son los detalles que hay que tener en cuenta para tomar este tipo de decisión. Lo que es verdaderamente incierto es qué cantidad de distrofina hay que alcanzar para determinar que el medicamento es efectivo. Entonces, a diferencia de lo que ocurre con algo como el cáncer, donde sabemos lo que significa la reducción del tumor, tenemos estándares de cuánto debe encoger un tumor antes de aprobar un medicamento, en el caso de la distrofia hay cierta incertidumbre acerca de cómo medir el beneficio. Estamos frente a un caso en que hay incertidumbre tras incertidumbre. Y esto significa que a medida que avanzas sin responder a esa primera pregunta, de alguna manera vas perdiendo seguridad, estás un poco menos seguro con el segundo medicamento de lo que lo estabas para el primero. Como si la confusión se fuera agrandando con el tiempo.

Garde: Entonces, creo que la base de este debate alrededor de Sarepta se remonta a 2016, incluso a 2015, y tiene que ver con si estos medicamentos funcionan y a qué tiene derecho Sarepta. Pero también, al macro-fenómeno, ¿esto cambia la cultura de la FDA? ¿cambia la forma en que se demuestra si los medicamentos son efectivos en EE UU? mi pregunta para el panel es: ¿esto tiene trascendencia? ¿la tiene? ¿creen que lo de Sarepta fue un momento decisivo y esta último decisión podría verse como su continuación?

Herper: Esto es realmente de lo que se trata, creo, desde la perspectiva de la FDA. Ambas cartas, tanto la de rechazo como la de aprobación, tratan de explicar las cosas para que este sea un incidente aislado, que no genere precedente, que no se asuma que por el hecho de que hay un biomarcador ese medicamento aporta beneficios y, por lo tanto, tenemos que aprobarlo y, también tenemos que aprobar el siguiente. Y muy pronto has bajado el listón de forma sistémica. Creo que ambas cartas fueron sorprendentes por la forma en que parecían estar tratando de salvaguardar los estándares de eficacia para los nuevos medicamentos.

Feuerstein: Solo agregaría que, si crees que esta saga de Sarepta es una locura, espera a que la FDA tome una decisión sobre el aducanumab, el medicamento contra el Alzheimer.